Vielen Dank für Ihren Besuch auf nature.com.Sie verwenden eine Browserversion mit eingeschränkter CSS-Unterstützung.Um die beste Erfahrung zu erzielen, empfehlen wir Ihnen, einen aktuelleren Browser zu verwenden (oder den Kompatibilitätsmodus im Internet Explorer zu deaktivieren).In der Zwischenzeit zeigen wir die Website ohne Stile und JavaScript an, um eine kontinuierliche Unterstützung zu gewährleisten.Karussell mit drei Dias, die gleichzeitig angezeigt werden.Verwenden Sie die Schaltflächen Zurück und Weiter, um durch drei Folien gleichzeitig zu navigieren, oder die Schaltflächen mit den Folienpunkten am Ende, um jeweils drei Folien zu überspringen.Julien Guiot, Makon-Sébastien Njock, … Renaud LouisMorvarid Elahi, Jaya Talreja, … Lobelia SamavatiValériane Réau, Alexandre Vallée, … Matthieu GrohDong-Jin Park, Chang-Seok Yoon, … Shin-Seok LeeJohan Grunewald, Jan C. Grutters, … Joachim Müller-QuernheimAnselm Mak & Jerry Kok Yen ChanDaniel Bertin, Alexandre Brodovitch, … Nathalie BardinYecheng Liu, Xu Meng, … Huadong ZhuSujin Kang & Tadamitsu KishimotoScientific Reports Band 12, Artikelnummer: 21291 (2022 ) Diesen Artikel zitierenSarkoidose ist eine entzündliche granulomatöse Multisystemerkrankung unbekannter Ursache, die am häufigsten Lunge und Lymphknoten betrifft, mit häufiger, aber asymptomatischer Herzbeteiligung.Das epidemiologisch assoziierte kardiovaskuläre Risiko deutet auf einen zugrunde liegenden prothrombotischen Zustand und endotheliale Dysfunktion hin, die in der verfügbaren Literatur derzeit zu wenig untersucht sind.Daher wollten wir die prothrombotischen Plasmaeigenschaften zusammen mit ausgewählten echokardiographischen und Labor-Biomarkern für kardiovaskuläre Verletzungen bei dieser Krankheit untersuchen.N = 53 Patienten mit pulmonaler Sarkoidose in klinischer Remission und N = 66 passende Kontrollen wurden auf entzündliche und endotheliale Schädigungsbiomarker, Plasmathrombinbildungsprofil und echokardiographische und Lungenfunktionsparameter untersucht.Sarkoidose-Fälle hatten eine beeinträchtigte systolische und diastolische linksventrikuläre Funktion, höhere Konzentrationen von Entzündungsmarkern, D-Dimer- und Faktor-VIII-Aktivität im Vergleich zu den Kontrollen.Die Koexistenz einer extrapulmonalen Erkrankung war mit einem erhöhten zirkulierenden vaskulären Zelladhäsionsmolekül 1 verbunden, während Fälle mit Hyperkalzämie eine höhere Thrombomodulinkonzentration aufwiesen.Sarkoidose war durch ein ungünstig verändertes Thrombinbildungsprofil gekennzeichnet, das sich im Vergleich zur Kontrollgruppe durch das um 16 % höhere endogene Thrombinpotential (ETP), die um 24 % erhöhte Thrombinkonzentration und die um 12 % kürzere Zeit bis zum Thrombinpeak widerspiegelte.ETP war höher in Fällen mit Lungenrestriktion, extrapulmonal-extrakutaner Manifestation und Bedarf an Kortikosteroiden.Trotz der klinischen Remission ist die Sarkoidose mit prothrombotischen Plasmaeigenschaften und Anzeichen einer Endothelschädigung verbunden, was wahrscheinlich zu einem höheren Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse beiträgt.Darüber hinaus kann eine subklinische Herzbeteiligung eine zusätzliche Rolle spielen, obwohl weitere klinische und experimentelle Studien erforderlich sind, um diese Ergebnisse zu bestätigen.Sarkoidose ist eine multisystemische entzündliche Erkrankung, die durch die Bildung von mikroskopisch kleinen, nicht nekrotisierenden, strukturierten Massen gekennzeichnet ist, die als nicht verkäste Granulome bezeichnet werden.Sie bestehen aus Makrophagen, Epitheloidzellen, Riesenzellen und Lymphozyten, überwiegend CD4+ Th1-Zellen.Die Erkrankung betrifft am häufigsten die Lunge und die Lymphknoten1.Obwohl die Ätiologie trotz jahrzehntelanger Forschungsbemühungen ungeklärt ist, haben Studien die Rolle der genetischen Veranlagung, Umweltfaktoren und der Exposition gegenüber unbekannten Infektionserregern gezeigt, die eine Fehlregulation der Immunantwort verursachen2.Obwohl Sarkoidose am häufigsten in der nodal-pulmonalen Form auftritt, kann sie andere Organe wie Haut, Augen, Herz, Blutgefäße, Muskel-, Skelett- und Nervensystem betreffen und zu deren Funktionsstörungen führen.Die extrapulmonale Erkrankung kann anfänglich okkult sein, aber schließlich im späteren Krankheitsverlauf zu schweren Komplikationen führen.Insbesondere wird bei 2–5 % der Patienten eine kardiale Sarkoidose klinisch diagnostiziert, während Autopsieberichte die Häufigkeit einer kardiovaskulären Beteiligung von etwa 20–30 % angeben;somit wird die richtige Diagnose post mortem gestellt3.Wie die Lungenerkrankung wird eine Schädigung des Herzens durch eine akute Entzündung und/oder Gewebefibrose4 verursacht, was möglicherweise zu fortschreitender Herzinsuffizienz oder zum Tod führt.Eine neuere Studie weist darauf hin, dass die Bildung von Granulomen im Myokard mit der erhöhten lokalen Expression von Oncostatin M und den Chemokinen Reg3A und Reg3γ zusammenhängt, die an der Pathogenese chronischer Herzschäden beteiligt sind5.Da reversible Entzündungen zu irreversiblen Gewebeschäden und Remodeling führen, ist eine frühzeitige Diagnose einer Herzbeteiligung für das Behandlungsergebnis von entscheidender Bedeutung.Venöse Thromboembolien (VTE), einschließlich tiefer Venenthrombose (DVT) und Lungenembolie (LE), treten mit einer Inzidenz von etwa 1 pro 1000 jährlich in der allgemeinen erwachsenen Bevölkerung auf6.Bei Sarkoidosepatienten kann die Wahrscheinlichkeit einer VTE jedoch mehr als dreimal höher sein (OR 3,35 [95 % KI 3,25–3,46], nach Anpassung für Alter, Geschlecht und Rasse)7,8.Darüber hinaus kann die Beteiligung des Herzens und der Blutgefäße thromboembolische Ereignisse und plötzlichen Herztod bei betroffenen Personen verstärken7,9.Es wird geschätzt, dass kardiovaskuläre Komplikationen 13–25 % der tödlichen Sarkoidose-Fälle in den Vereinigten Staaten ausmachen.In Japan, wo die kardiale Form der Krankheit häufiger vorkommt, beträgt dieser Prozentsatz sogar 58 %3.Die pathogenetische Beziehung zwischen Entzündung und Gerinnung ist gut belegt10.Entzündliche Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für thromboembolische Komplikationen verbunden11, da sie zur Virchowschen Trias beitragen: prothrombotischer Zustand, Endothelschädigung und Anomalien des Blutflusses12.Entzündungszytokine, wie unter anderem Tumornekrosefaktor alpha (TNF-α) und Interleukin (IL)-6, können die Expression von Gewebefaktor (TF) auf den Monozyten induzieren10.Darüber hinaus steht die Verringerung der endothelialen Scherspannung an entzündlichen Stellen (wie in vermindertem oder turbulentem Blutfluss zu sehen) in Zusammenhang mit endothelialer Proliferation, Hypoxie und Freisetzung von P-Selectin und von-Willebrand-Faktor (vWF) aus dem Endothel, wodurch die Thrombusbildung gefördert wird13.Eine Endothelschädigung führt wiederum zur Sekretion von Stickoxid, Thrombomodulin und Prostacyclin, die im Gegensatz zu Endothelin in gewissem Maße eine schützende Rolle für das Endothel spielen und die Blutgefäße verengen14.Schließlich zeigte die Forschung an Sarkoidosepatienten eine verringerte flussvermittelte Dilatation der Brachialarterie, die mit erhöhten zirkulierenden entzündlichen Biomarkern wie TNF-α und dem interzellulären Adhäsionsmolekül (ICAM)-115 verbunden ist.Diese Beobachtung weist auf eine Endothelschädigung hin und bezieht sich auf eine systemische Entzündung.Folglich sind akute entzündliche Erkrankungen (Infektionen und rheumatologische Erkrankungen) ein etablierter Risikofaktor für VTE, der im weit verbreiteten Padua-Vorhersage-Score enthalten ist.Darüber hinaus deuteten zwei Beobachtungsstudien auf Sarkoidose als unabhängigen Risikofaktor für PE hin, unterschieden jedoch nicht zwischen akuter und chronischer Erkrankung9,16.Mehrere Studien haben zuvor die Beziehung zwischen prothrombotischem Zustand, Endothelschädigung und chronischer Entzündung bei anderen Lungenerkrankungen analysiert, darunter Asthma17 und chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD)18;Für Sarkoidose sind jedoch keine derartigen Daten verfügbar.Da die Blutgerinnung der gemeinsame Nenner von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Thromboembolien ist, die mit modernen Behandlungsoptionen modifiziert werden können, stellt ihre Untersuchung der nicht aktiven Sarkoidose eine wesentliche wissenschaftliche Aufgabe mit potenziellen klinischen Anwendungen dar.Der kalibrierte automatisierte Thrombin-Generierungs-Assay (CAT) ist ein gut etabliertes, universelles und reproduzierbares Werkzeug zur Messung der gesamten Kinetik der Plasmathrombinbildung, einschließlich ihrer Initiierung, Ausbreitung und Beendigung19.Darüber hinaus haben Hemker et al.haben gezeigt, dass eine verstärkte Thrombinbildung in diesem Assay auf eine umfassendere und schnellere Aktivierung der Blutgerinnungskaskade in vitro hinweist20,21.Darüber hinaus haben weitere klinische Studien gezeigt, dass eine erhöhte Bildung von Plasmathrombin auch ein Indikator für ein höheres Risiko für zukünftige VTE22, wiederkehrende kardiovaskuläre Ereignisse23 oder Schlaganfälle bei älteren Patienten24 ist.Hier wollten wir das Plasmathrombinbildungsprofil bei nicht aktiver Sarkoidose als potenziellen Indikator für den prothrombotischen Zustand bei diesen Patienten untersuchen25.Wir haben auch seine Beziehung zu den Biomarkern für entzündliche und endotheliale Verletzungen sowie Lungenfunktion und echokardiographische Parameter analysiert.Nach unserem Kenntnisstand wurden solche Studien bisher nicht durchgeführt.Wir haben eine vergleichende Fall-Kontroll-Beobachtungsstudie mit N = 53 weißen kaukasischen erwachsenen Patienten mit pulmonaler Sarkoidose in klinischer Remission (n = 24, 43 % Frauen) durchgeführt, die sich von April 2019 bis November an unsere Ambulanz in Krakau, Polen, gemeldet haben 2019 und n = 66 übereinstimmende Kontrollen.Die Diagnose einer Sarkoidose und das Ausmaß der Organbeteiligung wurden von einem Arzt nach den Kriterien der American Thoracic Society/European Respiratory Society/World Association for Sarcoidose and Other Granulomatous Disorders (ATS/ERS/WASOG) gestellt26.In jedem Fall wurde die Diagnose durch histologische Untersuchung von Biopsieproben aus hilären oder mediastinalen Lymphknoten bestätigt, die nicht nekrotisierende Granulome in Abwesenheit anderer Ätiologien (z. B. mykobakterielle, parasitäre oder Pilzinfektionen, Neoplasie, Berylliumexposition in der Anamnese) zeigten.Die Proben wurden während einer endobronchialen Ultraschall-geführten transbronchialen Nadelaspiration oder Mediastinoskopie gesammelt.Wir haben die Krankheit nach den traditionellen radiologischen Kriterien der intrathorakalen Veränderungen inszeniert27.Klinische Remission wurde definiert als stabile Lungenfunktion, Thorax-Röntgenbefunde und Fehlen neuer respiratorischer oder anderer krankheitsbedingter Symptome in den letzten sechs Monaten;eine Erhaltungstherapie mit niedrig dosiertem Glukokortikoid (7,5 mg Prednisonäquivalent pro Tag oder weniger) oder anderen Immunsuppressiva war erlaubt, wenn die Dosen in den letzten sechs Monaten nicht eskaliert wurden28.Kontrollpersonen wurden vom Krankenhauspersonal und ihren Bekannten oder Verwandten aufgenommen.Sie wurden hinsichtlich Alter, Geschlecht, Body-Mass-Index (BMI), Raucherstatus und Komorbiditäten (dh arterielle Hypertonie, Hypercholesterinämie und Diabetes mellitus) mit Patienten frequenzabgeglichen, um sicherzustellen, dass keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen Fällen und Kontrollen vorhanden waren.Die Ausschlusskriterien sowohl für die Studie als auch für die Kontrollgruppen umfassten: Diagnose einer anderen Autoimmun- oder Lungenerkrankung, jegliche akute Erkrankung (einschließlich Löfgren- und Heerfordt-Syndrom, Trauma, Infektion), Immobilisierung oder chirurgischer Eingriff innerhalb der letzten vier Wochen, Schwangerschaft oder Stillzeit, Anwendung oraler Kontrazeptiva oder Hormonersatztherapie, bekannte Thrombophilie, thromboembolische Ereignisse in der Anamnese, wie z. aktuelle Antikoagulationsbehandlung, chronische Nierenerkrankung (definiert als geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] < 60 ml/min/1,73 m2 unter Verwendung der Modification of Diet in Renal Disease [MDRD]-Studienformel) oder Leberschädigung (definiert als Leberenzymwerte, die um mehr als das Doppelte erhöht sind obere Grenze des Normalbereichs).Patienten mit arterieller Hypertonie (definiert als Blutdruck > 140/90 mmHg in der Vorgeschichte oder Behandlung mit blutdrucksenkenden Medikamenten), Diabetes mellitus (definiert als Nüchtern-Serumglukosespiegel > 7,0 mmol/l oder Therapie mit Antidiabetika) oder Hypercholesterinämie ( definiert als Gesamtcholesterin im Serum > 5,0 mmol/l oder zuvor diagnostiziert und behandelt) waren förderfähig.Das Studiendesign wurde von der Bioethikkommission des Jagiellonian University Medical College genehmigt (Protokollnummer 1072.6120.116.2019).Die Studie wurde gemäß den in der Deklaration von Helsinki festgelegten Kriterien durchgeführt, und jeder Proband unterzeichnete vor der Teilnahme an der Studie eine Einverständniserklärung.Spirometrie, Ganzkörper-Plethysmographie und Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid wurden bei Sarkoidose-Patienten mit einem MasterLab „Jaeger“-Gerät gemäß der ATS/ESR-Erklärung29 durchgeführt.Von allen Patienten und Kontrollpersonen wurde ein transthorakales Echokardiogramm (TTE) nach Standardprotokollen erstellt30.Wir verwendeten einen GE Vivid 7 Dimension Ultrasound und eine 4S 2–4 MHz Sonde mit typischen parasternalen und apikalen Ansichten.E- und A-Geschwindigkeitswellen des Spitzenmitraleinstroms auf Pulswellen-Doppler, E/A-Verhältnis, E-Wellen-Verzögerungszeit und isovolumische Relaxationszeit wurden aus der apikalen Vierkammeransicht gemessen.Zusätzlich wurde die diastolische e'-Geschwindigkeit durch Gewebe-Doppler-Bildgebung (TDI) sowohl am septalen als auch am lateralen Mitralursprung in einer apikalen Ansicht mit vier Kammern erhalten.Außerdem wurden linksventrikuläre (LV) Füllungsindizes (E/e'-Verhältnisse) berechnet.LAVI (linksatrialer Volumenindex) wurde berechnet, indem das linksatriale Volumen durch die Körperoberfläche dividiert wurde.Nüchternblutproben wurden zwischen 7:00 und 11:00 Uhr bei minimaler Stasis entnommen.Vollständige Blutkörperchen- und Blutplättchenzahl, Harnstoff, Kreatinin, Lipidprofil, Glukose, Alanin-Aminotransferase und Fibrinogen wurden durch routinemäßige Labortechniken analysiert.Die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) wurde anhand der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration Formula (CKD-EPI) berechnet.Das C-reaktive Protein (CRP) wurde mit dem Cobas Integra System gemessen, während die Faktor-VIII-Aktivität (FVIII:C) mit dem einstufigen Gerinnungsassay (Siemens, Marburg, Deutschland) und die Konzentrationen von D-Dimer mit der turbidimetrischen Methode (Innovance D-Dimer, Siemens, Marburg, Deutschland).Zur Messung der Serumspiegel von IL-6, VCAM-1 und löslichem Thrombomodulin (R&D Systems, Minneapolis, MN, USA) wurden standardisierte hochempfindliche immunenzymatische Assays (ELISAs) verwendet.Im Plasma wurden Thrombin-Antithrombin-Komplexe (TAT) mit einem kommerziell erhältlichen immunenzymatischen Test (Enzygnost TAT micro, Siemens, Marburg, Deutschland) untersucht.Darüber hinaus wurden Blutproben in Gerinnungsröhrchen gefüllt mit 0,109 mol/l (3,2 %) gepufferter Trinatriumcitratlösung (Vol/Vol 9:1) aufgezogen und zweimal bei 2500 × g für 15 min bei Raumtemperatur zentrifugiert, innerhalb von 1 h nach Abholung.Das plättchenarme Plasma wurde in Aliquots eingefroren und bei –70 °C gelagert, bis der Thrombin-Erzeugungsassay analysiert wurde.Der Thrombinbildungsassay wurde unter Verwendung des kalibrierten automatisierten Thrombogramms (CAT; Thrombinoscope BV, Maastricht, Niederlande) gemäß den Anweisungen des Herstellers durchgeführt19,21.Eine Reagenzmischung aus relipidiertem rekombinantem Gewebefaktor (rTF) und Phospholipiden (20 μl, Endkonzentration von 5 pmol/l bzw. 4 mmol/l) wurde zu der plättchenarmen Plasmaprobe (80 μl) hinzugefügt, gefolgt von der automatischen Zugabe eines frischen Ausgangsreagenzes, das Calciumchlorid (100 mmol/l) und ein thrombinspezifisches fluorogenes Substrat (Z-Gly-Gly-Arg-AMC) (2,5 mmol/l) in HEPES-Puffer enthält.Die Reaktion wurde in einer Mikrotitervertiefung (Thermo Electron, Dänemark) vervollständigt.Die Fluoreszenzintensität wurde mit dem Fluoroscan Ascent® Fluorometer (Thermo Fisher Scientific Oy, Vantaa, Finnland) unter Verwendung der entsprechenden Software (Thrombinoscope BV, Version 3.0.0.29) gemessen.Alle Experimente wurden doppelt durchgeführt.Vier Parameter der Thrombinbildungskurve wurden analysiert, wie in Abb. 1 dargestellt:Peak-Thrombin-Erzeugung (Peak TG, nmol/l) – die maximale Thrombinkonzentration, die während der Registrierungszeit gebildet wurde,endogenes Thrombinpotential (ETP, nmol/l × min) – die Fläche unter der Kurve, die die Thrombinbildung anzeigt,Verzögerungszeit (min) – die Zeit vom Beginn der Analyse bis zum Beginn der Thrombinbildung,Zeit bis zum Thrombinpeak (ttPeak, min) – die Zeit vom Beginn der Thrombinerzeugung bis zum Erreichen der maximalen Thrombinkonzentration.Thrombin-Erzeugungskurve (Peak TG, Peak-Thrombin-Erzeugung; ETP, endogenes Thrombinpotential).Die statistische Analyse wurde unter Verwendung des Pakets Statistica Version 13.3 für Microsoft Windows (StatSoft Inc., USA) durchgeführt.Kategoriale Variablen wurden in Prozent angegeben, und Unterschiede zwischen den Studiengruppen wurden mit dem χ2-Test analysiert.Der Shapiro-Wilk-Test bewertete die Normalität der kontinuierlichen Datenverteilung.Sie wurden gegebenenfalls als Mediane mit einem Bereich zwischen dem 25. und 75. Perzentil oder Mittelwerten mit 95 %-Konfidenzintervallen (KIs) dargestellt und mit dem Mann-Whitney-U-Test, Kruskal-Wallis oder ungepaarten t-Tests verglichen.Eine Einweg-Kovarianzanalyse (ANCOVA) wurde angewendet, um demografische Confounder, dh Geschlecht, Alter, BMI, Rauchgewohnheiten und Komorbiditäten, dh arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus und Hypercholesterinämie, zu adjustieren.Ein Rangkorrelationstest nach Spearman wurde durchgeführt, um die Assoziationen zwischen kontinuierlichen Variablen zu testen.Receiver Operating Characteristic (ROC)-Kurven wurden analysiert, um optimale Cut-off-Werte von ETP, Peak-TG, Verzögerungszeit und D-Dimer für die Berechnung von Odds Ratios (ORs) mit 95 % CIs zur Differenzierung zwischen Sarkoidose- und Kontrollfällen in a zu verifizieren multiples logistisches Regressionsmodell.Mehrere lineare Regressionsmodelle wurden verwendet, um Faktoren anzuzeigen, die unabhängig mit ETP und Spitzen-TG assoziiert sind.Die Ergebnisse wurden auf einem Niveau von p < 0,05 als statistisch signifikant angesehen.Sarkoidose- und Kontrollpersonen waren hinsichtlich der demografischen Faktoren, einschließlich Alter, Geschlecht, BMI, Rauchgewohnheiten und Prävalenz von Komorbiditäten, gut aufeinander abgestimmt (Tabelle 1).In Tabelle 2 haben wir Merkmale der Sarkoidose-Manifestation bereitgestellt.Wie gezeigt, betrug die mediane Krankheitsdauer sechs (Bereich 3–9) Jahre und das mediane Alter bei Diagnose 42 (Bereich 35–50) Jahre.Bei 11 (21 %) Patienten wurde die Sarkoidose zufällig in einem asymptomatischen Stadium aufgrund von auffälligen Röntgenaufnahmen des Brustkorbs diagnostiziert, die als Screening-Test zu prophylaktischen Zwecken erhalten wurden.Die übrigen Probanden hatten konstitutionelle Anzeichen wie Müdigkeit oder Schwäche (n = 38, 71,7 %), reduzierte Belastbarkeit (n = 34; 64,2 %) und pulmonale Symptome, einschließlich Husten und Atemnot (n = 41, 77,4 %).Alle Patienten hatten eine Lungensarkoidose, in den meisten Fällen (n = 42, 79,2 %) im radiologischen Stadium 2, dh Vergrößerung des Hilus- oder Mediastinalknotens und Parenchymveränderungen.Die häufigsten extrapulmonalen Manifestationen sind Hautveränderungen (n = 12, 37,7 %), extrathorakale Lymphadenopathie (n = 11, 20,8 %) und Splenomegalie (n = 7, 13,2 %).Die anderen seltenen Manifestationen umfassten Leberschäden, Perforation der Nasenscheidewand, Beteiligung des Sehnervs und Uveitis (Tabelle 2).Interessanterweise trat in der Vergangenheit in 2 Fällen (3,8 %) eine Sarkoidose bei den nächsten Verwandten auf.Fast die Hälfte der Patienten wurde mit systemischen Kortikosteroiden mit einer medianen Dauer von 3 Jahren (Interquartilsabstand 3–8 Jahre) behandelt, während nur n = 9 (17 %) zum Zeitpunkt der Auswertung orale Kortikosteroide erhielten (Tabelle 2).Zwei Probanden (3,8 %) wurden gegenwärtig oder in der Vergangenheit mit Methotrexat behandelt.Andere Immunsuppressiva wurden bei unseren Patienten nicht verwendet.Darüber hinaus wurden Sarkoidose-Patienten aufgrund von arterieller Hypertonie häufig mit Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern oder Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten (n = 12; 37,7 %), Betablockern (n = 10; 18,9 %) und Diuretika (n = 7; 13,2 %).Nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente oder Aspirin wurden von drei (5,7%) von ihnen angewendet.Ergebnisse von Lungenfunktionstests bei Sarkoidose-Patienten sind ebenfalls in Tabelle 2 aufgeführt;die meisten Personen hatten sie innerhalb des normalen Bereichs.Transthorakale echokardiographische Messungen zeigten, dass Sarkoidose-Patienten größere Abmessungen des rechten Ventrikels, ein dickeres interventrikuläres Septum und hintere LV-Wände aufwiesen (Tabelle 3).Sie hatten auch eine etwas niedrigere LV-Ejektionsfraktion als Kontrollen.Interessanterweise unterschieden sich die beiden Studiengruppen auch in den Parametern der diastolischen Herzfunktion.Zum Beispiel haben wir bei Sarkoidose eine verlängerte isovolumische Relaxationszeit im linken und rechten Ventrikel, eine längere Verzögerungszeit der E-Welle (der Mitral- bzw. Trikuspidalklappe) und ein erhöhtes E/A- und E/e'-Verhältnis über die dokumentiert Mitralklappe.Darüber hinaus fanden wir mehrere Indizes in der Patientengruppe, die auf eine höhere Wahrscheinlichkeit einer pulmonalen Hypertonie hinweisen, wie z. B. erhöhter systolischer und mittlerer Druck der Lungenarterie, erhöhte Geschwindigkeit der Trikuspidalinsuffizienz und verringerte Beschleunigungszeit der Lungengeschwindigkeit.Darüber hinaus war der linksatriale Volumenindex bei Sarkoidose größer als bei Kontrollen (Tabelle 3).Trotz klinischer Remission war die Sarkoidose durch signifikant höhere Konzentrationen von Entzündungsmarkern wie CRP, IL-6 und Fibrinogen gekennzeichnet.Diese Patienten hatten auch eine leicht erhöhte D-Dimer-, FVIII:C-, Erythrozyten- und Blutplättchenzahl, eine niedrigere Lymphozytenzahl, erhöhte Triglyceride und High-Density-Lipoprotein-Cholesterinspiegel (Tabelle 1).Obwohl die gesamte Sarkoidose-Gruppe nur eine Tendenz zu höheren Konzentrationen von Biomarkern für endotheliale Schäden im Serum zeigte, einschließlich Thrombomodulin und VCAM-1 (p = 0,09, beide), waren Patienten mit gleichzeitig bestehender extrapulmonaler Manifestation, z. B. extrathorakaler Lymphadenopathie, erhöht zirkulierendes VCAM-1 im Vergleich zu den übrigen Probanden (1295,7 [95 % KI 954,9–1636,6] ng/ml, n = 11 vs. 882,1 [95 % KI 835,3–928,8] ng/ml, n = 42; p < 0,001) .Darüber hinaus waren diejenigen mit dokumentierter anhaltender Hyperkalzämie durch erhöhtes Thrombomodulin im peripheren Blut gekennzeichnet (6.305 [95 % KI 5.175–7.436] ng/ml, n = 11, vs. 4.997 [95 % KI 4.668–5.327] ng/ml, n = 42; p = 0,002).Die Konzentrationen von Thrombomodulin und VCAM-1 korrelierten gut miteinander (r = 0,83, p = 0,003), und beide waren mit dem Plasma-D-Dimer verwandt (r = 0,85, p = 0,003 und r = 0,91, p < 0,001). , beziehungsweise).Wie erwartet war CRP mit IL-6 assoziiert (r = 0,77, p < 0,001), das auch in einer positiven Beziehung zu Plasma-Thrombomodulin blieb (r = 0,78, p = 0,008).Darüber hinaus waren CRP und IL-6 mit dem D-Dimer verwandt (r = 0,75, p = 0,012 bzw. r = 0,69, p = 0,026).Im Thrombinbildungsassay hatten Sarkoidosepatienten ein ungünstig verändertes Thrombinbildungsprofil, gekennzeichnet durch 16 % höhere ETP, 24 % erhöhte Spitzen-TG (p < 0,001, beides, auch nach Anpassung für potenzielle Störfaktoren) und 12 % schnellere ttPeak (p = 0,004 nach Anpassung für potenzielle Confounder) im Vergleich zu Kontrollen (Abb. 2.).Unterschiede in den Assayparametern zur Thrombinerzeugung zwischen Sarkoidosepatienten und der Kontrollgruppe.Mittelwert ± 95 % Konfidenzintervalle sind gezeigt.p-Wert für alle Unterschiede < 0,05.Bei Sarkoidose haben wir unter Berücksichtigung der folgenden Grenzwerte eine höhere Wahrscheinlichkeit für erhöhte ETP und Spitzen-TG dokumentiert: ETP-Erhöhung OR 2,92 [95 % KI 1,9–4,51] bei einem Grenzwert von 1737 nmol/l × min, p < 0,001, maximale TG-Erhöhung OR 5,73 [95 % KI 3,2–10,25] für einen Grenzwert von 352,7 nmol/l, p < 0,001.Folglich war ein prädiktives logistisches Regressionsmodell basierend auf D-Dimer, ETP und ttPeak in der Lage, zwischen Sarkoidose-Patienten und der Kontrollgruppe mit einer ROC-AUC von 0,851 (AUC-Fehler von 0,0431) und Grenzwerten von 275 ng/ml zu unterscheiden. 1737 nmol/l × min bzw. 5,38 min für D-Dimer, ETP bzw. ttPeak (p < 0,0001 für dieses Modell).Die Parameter der Thrombinbildung waren in beiden untersuchten Gruppen unabhängig von demographischen Faktoren, einschließlich Geschlecht, Alter und BMI.Unter den grundlegenden Labormessungen wiederum wurden nur Triglyceride mit CAT-Assay-Variablen wie ETP und Peak-TG verknüpft (r = 0,42, p = 0,03 bzw. r = 0,52, p = 0,03).Die Subgruppenanalyse ergab, dass weder das radiologische Stadium der Erkrankung, die Symptome bei der Diagnose, frühere inhalative Kortikosteroide noch die Anwendung von Immunsuppressiva mit dem veränderten Thrombinbildungsprofil in Zusammenhang standen.ETP war wiederum höher bei Patienten mit extrapulmonal-extrakutaner Manifestation, einschließlich Sehnerv, Uvea, Nasenscheidewand und/oder Leberbeteiligung (1986 [1887–2027] nmol/l × min, n = 6 vs. 1753 [1472–1921 ] nmol/l × min, n = 47, p = 0,02).Die Anzahl der betroffenen Organe korrelierte nicht mit Thrombinbildungsparametern.Darüber hinaus waren Patienten, die derzeit oder in der Vergangenheit systemische Kortikosteroide erhielten, durch eine verstärkte Thrombinbildung im CAT-Assay gekennzeichnet.Die in der Vergangenheit behandelten Patienten hatten eine höhere ETP im Vergleich zu den nie behandelten (1872 [95 % CI 1721–2022] nmol/l × min, n = 25 vs. 1670 [95 % CI 1577–1764] nmol/l × min , n = 28; p = 0,02), während die Patienten, die bei der Untersuchung Kortikosteroide einnahmen, im Vergleich zu den derzeit unbehandelten Patienten einen erhöhten TG-Spitzenwert aufwiesen (420,7 [95 %-KI 354,9–486,5] nmol/l, n = 9 vs. 367,9 [95 % KI 350,7–385,1] nmol/l, n = 44, p = 0,023).Interessanterweise korrelierte ETP bei Sarkoidose umgekehrt mit der Gesamtlungenkapazität (TLC, r = -0,46, p = 0,03) und der Vitalkapazität (VC) vor Bronchodilatator (r = -0,32, p = 0,04).Folglich war ETP bei den einzigen vier Patienten (7,5 %) mit TLC unterhalb des Normalbereichs signifikant höher als bei den übrigen Sarkoidose-Individuen (2136 [95 % KI 1283–2988] nmol/l × min vs. 1706 [ 95 % KI 1557–1854] nmol/l × min, p = 0,04).Ein multiples Regressionsmodell (Tabelle 4) zeigte, dass Blutplättchenzahl und Serum-IL-6 unabhängig und positiv mit ETP assoziiert waren.Ebenso blieben die Blutplättchenzahl und FVIII:C in einem positiven Verhältnis zum TG-Spitzenwert.Darüber hinaus waren beide analysierten Variablen der Thrombinbildung unabhängig von der Konzentration der Thrombin-Antithrombin-Komplexe (positiv) und der eGFR (negativ).Diese Variablen erklärten jedoch nur 32 % und 43 % der ETP- und Peak-TG-Variabilität.In Bezug auf echokardiographische Messungen fanden wir eine positive Assoziation zwischen ETP und systolischem Pulmonalarteriendruck (β = 0,26 [95 % CI 0,12–0,4], p = 0,04, nach Anpassung für potenzielle Confounder).In der vorliegenden Studie haben wir zum ersten Mal gezeigt, dass Sarkoidose durch ein ungünstig verändertes Thrombin-Erzeugungsprofil gekennzeichnet ist, das sich durch höheres ETP und Peak-TG und verlängertes ttPeak im Vergleich zu gut angepassten Kontrollen widerspiegelt.Somit liefern unsere Ergebnisse Hinweise auf einen prothrombotischen Zustand bei klinisch stabiler, nicht aktiver pulmonaler Sarkoidose, was mit früheren epidemiologischen Kohortenstudien7,9,16 und systematischen Reviews8,31 übereinstimmt, die ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse bei dieser Erkrankung zeigen.Interessanterweise waren eine höhere Aktivität von IL-6 im Serum, Blutplättchen und FVIII unabhängig voneinander mit einer erhöhten Thrombinbildung bei Sarkoidose assoziiert.Gleichzeitig hatten demografische Faktoren wie Alter, Geschlecht und BMI keinen Einfluss.Tatsächlich ist IL-6 ein robustes prothrombotisches Mittel, das die TF-Expression auf Monozyten und Endothelzellen erhöht und deren Aktivierung fördert.Darüber hinaus kann IL-6 die Produktion von Fibrinogen, FVIII und Thrombozyten steigern32, die proinflammatorische und prokoagulierende Mediatoren wie P-Selectin, Thrombozyten-aktivierender Faktor und Thromboxan nach der Aktivierung sezernieren33.Ebenso kann ein erhöhter FVIII die Thrombinbildung als Reaktion auf eine Entzündung oder eine Endothelverletzung fördern, wodurch der prothrombotische Zustand weiter verstärkt wird34.Unsere Ergebnisse spiegeln zuvor veröffentlichte Daten zur erhöhten Thrombinbildung bei anderen chronisch entzündlichen Erkrankungen wie Asthma35, rheumatoider Arthritis36, systemischer Sklerose37, systemischem Lupus erythematodes33 und entzündlichen Autoimmunmyopathien38 wider.Sie weisen alle auf die komplexe Natur der Kontrolle des Gerinnungswegs hin;Entzündung und Endothelschädigung waren jedoch bei den meisten von ihnen wesentliche Faktoren, die mit dem prothrombotischen Zustand assoziiert waren.Im Gegensatz dazu betrifft der Ermessensspielraum demografische Faktoren wie Alter und BMI, die Prädiktoren für CAT-Testparameter waren, z. B. bei Asthma35.Diese Diskrepanz deutet darauf hin, dass bei Sarkoidose die Rolle der Entzündungsreaktion viel bedeutender ist39,40 und andere weniger kritische Variablen überwiegt.Darüber hinaus weisen unsere Ergebnisse darauf hin, dass selbst bei einer klinisch inaktiven Erkrankung die lokale oder niedriggradige systemische Entzündung zu den prothrombotischen Plasmaeigenschaften mit potenziellen klinischen Ergebnissen beitragen kann.Darüber hinaus könnten Patienten mit einer schwereren Form der Krankheit, z. B. mit Lungenfunktionsveränderungen oder systemischen Kortikosteroiden, ein höheres Risiko für thromboembolische Komplikationen haben.Die chronische Exposition gegenüber Kortikosteroiden stellt jedoch ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko dar und könnte eine unabhängige Variable sein, die zu den beobachteten kardiovaskulären Veränderungen beiträgt41.Unsere Ergebnisse erklären nicht, wie entzündliche Lungengranulome den prothrombotischen Zustand antreiben.Eine mögliche Erklärung könnte mit der Aktivität von Rac-1 zusammenhängen, einem kleinen G-gekoppelten Protein, einem molekularen Schalter, der die Zelladhäsion, Proliferation, Migration und Chemotaxis reguliert.Es wurde gezeigt, dass Rac-1 T-Zellen und Makrophagen zur Bildung von Sarkoidose-Granulomen impliziert42.Darüber hinaus liefert ein Maus-Sepsis-Modell Hinweise darauf, dass es auch einen Gerinnungsweg aktiviert43.Generierte aktive Gerinnungsfaktoren wie Thrombin wiederum können lokale oder systemische Entzündungen durch Protease-aktivierte Rezeptoren (PARs) auf Entzündungs-, Epithel- und Endothelzellen in der Lunge verschlimmern.PARs werden durch mehrere Proteasen ausgelöst, darunter neutrophile Elastase, Granzyme zytotoxischer Lymphozyten und Thrombin, wodurch die lokale Entzündungsreaktion verstärkt wird44.Darüber hinaus wurde dokumentiert, dass die Aktivierung von PAR-1 auf Monozyten und Makrophagen die Produktion von Oncostatin M hochreguliert, einem pleiotropen Zytokin, das an der Pathologie des Herzens und Gefäßschäden beteiligt ist45.Wie erwartet stand erhöhtes ETP mit den höheren Serumtriglyceriden in Zusammenhang.In unserer Studie war dieser Zusammenhang jedoch in der Allgemeinbevölkerung stärker als zuvor berichtet46.Daher kann dies die Bedeutung eines strikten Dyslipidämie-Managements bei Sarkoidose-Patienten unterstreichen.Die umgekehrte Beziehung zwischen der Thrombinbildung und der Nierenfunktion wiederum ist bekannt und spiegelt andere Berichte wider47,48.Ein weiterer wichtiger Punkt, der kommentiert werden sollte, ist ein höher zirkulierendes VCAM-1 bei Sarkoidose-Patienten mit extrapulmonaler Lymphadenopathie.VCAM-1 ist ein Endothelzell-Biomarker, der nach Aktivierung auf diesen Zellen erscheint.Daher könnte seine höhere Blutkonzentration auf eine Endothelschädigung hindeuten.Es wurde jedoch zuvor gezeigt, dass erhöhtes VCAM-1 auf Endothelzellen der erste Schritt von Signalmechanismen in Lymphknoten ist, was zu einer Lymphozytenakkumulation und Lymphknotenvergrößerung führt49.Daher kann man spekulieren, dass ein erhöhtes VCAM-1 in unserer Studie nicht unbedingt auf eine Gefäßschädigung hinweist.Stattdessen kann sein höherer Spiegel, der interessanterweise mit der niedrigeren Lymphozytenzahl im peripheren Blut zusammenhängt (Daten nicht gezeigt), die vaskuläre Anfälligkeit für die Lymphozyten widerspiegeln, die sich in die sarkoiden Lymphknoten einfinden.Der zweite analysierte Endothelschädigungs-Biomarker, Thrombomodulin, war wiederum bei Patienten mit Hyperkalzämie höher.Hyperkalzämie betrifft etwa 20 % der Sarkoidose-Patienten.Die Mehrzahl dieser Fälle lässt sich durch die Überproduktion von 1,25(OH)2D3 durch aktivierte Makrophagen erklären50.Bemerkenswert ist, dass die aktive Form von Vitamin D3 Osteoblasten dazu anregt, Thrombomodulin zu synthetisieren51.Med.Med.Med.Int.Med.Med.Med.Int.Med.Med.Med.Int.Med.Int.Med.