PLOS Medicine veröffentlicht Forschung und Kommentare von allgemeinem Interesse mit klaren Auswirkungen auf die Patientenversorgung, die öffentliche Ordnung oder die Agenda der klinischen Forschung.Rollen Konzeptualisierung, Datenpflege, formale Analyse, Untersuchung, Methodik, Projektverwaltung, Ressourcen, Visualisierung, Schreiben – Originalentwurf, Schreiben – Überprüfung und BearbeitungZugehörigkeiten Notaufnahme, Universitätskrankenhaus Angers, Fakultät für Gesundheit, Angers, Frankreich, UNIV Angers, UMR MitoVasc CNRS 6015 –INSERM 1083, Equipe CARME, Angers, Frankreich, Netzwerk F-CRIN INNOVTE, Saint-Etienne, Frankreichhttps://orcid.org/0000-0001-7986-7552Rollenkonzeption, formale Analyse, Methodik, Projektverwaltung, Validierung, Schreiben – Überprüfung und BearbeitungZugehörigkeit Abteilung Klinische Pharmakologie, Universitätskrankenhaus Saint-Etienne, Saint-Etienne, FrankreichRollen Projektverwaltung, Validierung, Schreiben – Überprüfung und BearbeitungMitgliedschaften Abteilung für Klinische Pharmakologie, Universitätskrankenhaus Saint-Etienne, Saint-Etienne, Frankreich, SAINBIOSE INSERM U1059, Vaskuläre Dysfunktion und Hämostase, Universität Jean Monnet, Saint-Etienne, Frankreichhttps://orcid.org/0000-0001-6925-2941Rollen Methodik, Supervision, Visualisierung, Schreiben – Überprüfung & BearbeitungMitgliedschaften F-CRIN INNOVTE Netzwerk, Saint-Etienne, Frankreich, Abteilung Klinische Pharmakologie, Universitätskrankenhaus Saint-Etienne, Saint-Etienne, FrankreichRollen Methodik, Supervision, Validierung, Visualisierung, Schreiben – Überprüfung und BearbeitungZugehörigkeiten Notaufnahme, Universitätskrankenhaus Angers, Fakultät für Gesundheit, Angers, Frankreich, UNIV Angers, UMR MitoVasc CNRS 6015 –INSERM 1083, Equipe CARME, Angers, Frankreich, Netzwerk F-CRIN INNOVTE, Saint-Etienne, FrankreichRollen Konzeptualisierung, Datenpflege, Methodik, Projektverwaltung, Überwachung, Validierung, Visualisierung, Schreiben – Überprüfung und BearbeitungMitgliedschaften F-CRIN INNOVTE Netzwerk, Saint-Etienne, Frankreich, Abteilung Klinische Pharmakologie, Universitätskrankenhaus Saint-Etienne, Saint-Etienne, Frankreichhttps://orcid.org/0000-0001-6197-8668Ein Trauma der unteren Gliedmaßen, das eine Immobilisierung erfordert, trägt wesentlich zur Gesamtbelastung durch venöse Thromboembolien (VTE) bei.Die klinische Wirksamkeit der Thromboseprophylaxe bei dieser Indikation und die optimale Wirkstoffstrategie sind noch umstritten.Unser Hauptziel war es, die Wirksamkeit der pharmakologischen Thromboseprophylaxe zur Vorbeugung von VTE bei Patienten mit isolierter vorübergehender Ruhigstellung der unteren Extremitäten nach einem Trauma zu bewerten.Unser Ziel war es, die klinische Wirksamkeit und die Sicherheit der verschiedenen thromboprophylaktischen Behandlungen abzuschätzen und zu vergleichen, um die beste Strategie zu bestimmen.Wir haben eine systematische Übersichtsarbeit und eine Bayes'sche Netzwerk-Metaanalyse (NMA) durchgeführt, die alle verfügbaren randomisierten Studien umfasste und eine pharmakologische thromboprophylaktische Behandlung mit Placebo oder keiner Behandlung bei Patienten mit Beinimmobilisierung nach einem Trauma verglich.Wir durchsuchten Medline, Embase und Web of Science bis Juli 2021. Nur RCT oder Beobachtungsstudien mit Analyse von Störfaktoren, einschließlich erwachsener Patienten, die eine vorübergehende Immobilisierung wegen einer isolierten Verletzung der unteren Extremitäten benötigten, die konservativ oder chirurgisch behandelt wurden, und zur Bewertung pharmakologischer Thromboprophylaktika oder Placebo oder keiner Behandlung Aufnahmefähig waren.Der primäre Endpunkt war die Inzidenz schwerer VTE (proximale tiefe Venenthrombose, symptomatische VTE und durch Lungenembolie bedingter Tod).Wir haben Daten gemäß Preferred Reporting Items for Systematic Reviews und Meta-Analysen für NMA extrahiert und ausgewählte Studien mit dem Cochrane-Review-Handbuch bewertet.Vierzehn Studien wurden eingeschlossen (8.198 Patienten).Im Vergleich zur Kontrollgruppe waren Rivaroxaban, Fondaparinux und niedermolekulare Heparine mit einer signifikanten Risikoreduktion für schwere VTE mit einem Odds Ratio von 0,02 (95 % glaubwürdiges Intervall (CrI) 0,00 bis 0,19), 0,22 (95 % CrI 0,06 bis 0,65) bzw. 0,32 (95 % CrI 0,15 bis 0,56).Bei keiner der Behandlungen wurde eine Erhöhung des Risikos schwerer Blutungen beobachtet.Rivaroxaban hat die höchste Wahrscheinlichkeit, in Bezug auf Wirksamkeit und klinischen Nettonutzen an der Spitze eingestuft zu werden.Die Haupteinschränkung besteht darin, dass das Netzwerk genauso viele indirekte Vergleiche wie direkte Vergleiche hatte.Diese NMA bestätigt das günstige Nutzen-Risiko-Verhältnis der Thromboseprophylaxe für Patienten mit Beinimmobilisation nach einem Trauma mit dem höchsten Evidenzgrad für Rivaroxaban.Zitat: Douillet D, Chapelle C, Ollier E, Mismetti P, Roy PM, Laporte S (2022) Prävention venöser thromboembolischer Ereignisse bei Patienten mit Immobilisierung des Unterschenkels nach einem Trauma: Systematische Überprüfung und Netzwerk-Metaanalyse mit meta-epsidemiologischem Ansatz.PLoS Med 19(7): e1004059.https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004059Akademischer Herausgeber: Donald A. Redelmeier, University of Toronto, KANADAEingegangen: 7. Februar 2022;Angenommen: 28. Juni 2022;Veröffentlicht: 18. Juli 2022Urheberrecht: © 2022 Douillet et al.Dies ist ein Open-Access-Artikel, der unter den Bedingungen der Creative Commons Attribution License vertrieben wird, die die uneingeschränkte Nutzung, Verbreitung und Reproduktion in jedem Medium erlaubt, vorausgesetzt, der ursprüngliche Autor und die Quelle werden genannt.Datenverfügbarkeit: Alle unsere Daten sind verfügbar.Die dokumentarischen Suchstrategien befinden sich in der S1-Tabelle.Die verwendeten statistischen Codes sind auf den im Artikel erwähnten Paketen verfügbar und der spezifische verwendete Code kann auf Anfrage mitgeteilt werden.Die Daten zur PRONOMOS-Studie sind auf Anfrage beim institutionellen Datenzugangsausschuss erhältlich (Kontakt: innovte@chu-st-etienne.fr).Finanzierung: Die Autoren erhielten keine spezifische Finanzierung für diese Arbeit.Konkurrierende Interessen: Ich habe die Richtlinien der Zeitschrift gelesen und die Autoren dieses Manuskripts haben die folgenden konkurrierenden Interessen: -SL berichtet über Zuschüsse von Leo Pharma und persönliche Gebühren von Eli Lilly und Bayer Healthcare außerhalb der eingereichten Arbeit.-PMR meldet persönliche Gebühren und nicht finanzielle Unterstützung von Bayer Health Care, von Boehringer Ingelheim Frankreich, von Bristol Myers Squibb, von Pfizer, von Aspen, von Daiichi Sankyo und von Sanofi Aventis Frankreich, außerhalb der eingereichten Arbeit.Abkürzungen: DOAK, direktes orales Antikoagulans;DVT, tiefe Venenthrombose;ISTH, Internationale Gesellschaft für Thrombose und Hämostase;LMWH, Heparin mit niedrigem Molekulargewicht;NMA, Netzwerk-Metaanalyse;OR, Odds Ratio;PE, Lungenembolie;RCT, randomisierte kontrollierte Studie;ROBINS-I, Bias-Risiko in nichtrandomisierten Studien – von Interventionen;SUCRA, Fläche unter der kumulativen Rangkurve;VTE, venöse Thromboembolie;95 % CrI, 95 % glaubwürdiges IntervallPatienten mit einem isolierten Trauma der unteren Extremität, das eine Immobilisierung erfordert, haben ein erhöhtes Risiko für venöse Thromboembolien (VTE), einschließlich tiefer Venenthrombose (TVT) (proximal oder distal) und Lungenembolie (LE).VTE ist eine schwerwiegende und potenziell lebensbedrohliche Komplikation.In dieser Population, einschließlich verschiedener Situationen, traten asymptomatische VTE bei 18,0 % (95 % KI 12,9 bis 23,1) und symptomatische VTE bei 2,0 % (95 % KI 1,3 bis 2,7) auf [1,2].Die Wirksamkeit und Sicherheit der Thromboprophylaxe bei der Reduzierung thromboembolischer Ereignisse bei immobilisierten Traumapatienten der unteren Extremitäten wurde in mehreren Studien nachgewiesen [3–6].Die POT-CAST-Studie zeigte jedoch keine signifikanten Auswirkungen von niedermolekularen Heparinen (LMWHs) im Vergleich zu keiner Behandlung auf die Rate symptomatischer VTE [3].Umgekehrt deuten neuere Veröffentlichungen zur Bewertung von direkten oralen Antikoagulanzien (DOACs) und Aspirin darauf hin, dass diese Moleküle wirksam sind [6,7].Heutzutage variieren die Richtlinien zur Thromboseprophylaxe und damit die klinische Praxis stark zwischen den Ländern und reichen von keiner präventiven Antikoagulation in den Vereinigten Staaten (es sei denn, das Trauma muss chirurgisch behandelt werden) [8] bis zur Thromboseprophylaxe für alle Patienten, für die keine Fußsohlenunterstützung möglich ist in Frankreich [9].Eine Reihe von Ländern wie England, Deutschland und Australien schlagen vor, das Thromboserisiko vor Einleitung einer Thromboseprophylaxe abzuschätzen [10–12].Es wurde beobachtet, dass es keinen Konsens unter Klinikern gibt, die die Empfehlungen nicht einvernehmlich in Bezug auf die Entscheidung über die Einleitung einer Thromboseprophylaxe oder die Auswahl eines antithrombotischen Moleküls befolgen.Darüber hinaus sollten die Empfehlungen aktualisiert werden, wenn neue Studien veröffentlicht wurden [8].Horner und Kollegen veröffentlichten die einzige Netzwerk-Metaanalyse (NMA), in der die Ergebnisse von 13 randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) zu dieser Population zusammengefasst wurden [13].Sie kommt zu dem Schluss, dass LMWH und Fondaparinux bei der Prävention von VTE bei Traumapatienten, die eine Thromboprophylaxe benötigen, wirksam waren.Diese Überprüfung hat jedoch einige Einschränkungen.Zuerst bewerteten sie ein 3-armiges Netzwerk mit LMWH, Fondaparinux und einer Kontrollgruppe, die Placebo, keine Behandlung und Aspirin vereinigte.Es ist jedoch fraglich, Aspirin als inaktives Molekül zu betrachten, da Aspirin gleichzeitig eine empfohlene Thromboseprophylaxe für Patienten mit größeren Operationen ist, hauptsächlich im Zusammenhang mit elektiven Operationen (dh Patienten, die sich einer totalen Hüft- oder Knieendoprothetik unterziehen) in den USA [8 ,14,15].Aspirin verdient es, als potenzielle aktive Behandlung herausgegriffen zu werden.Außerdem wurden LMWH und Fondaparinux nur mit einer Kontrolle und nicht miteinander verglichen.Zweitens variiert das Evidenzniveau stark von Studie zu Studie.Obwohl sie in einer Sensitivitätsanalyse keinen Unterschied in der Behandlungswirkung gezeigt haben, wobei 3 Studien entfernt wurden, die von den Autoren mit einem hohen Bias-Risiko eingestuft wurden, sollten die Studien getrennt nach dem Bias-Risiko analysiert werden.Darüber hinaus liegen seit Durchführung dieser NMA neue Daten zu DOAK vor, insbesondere mit der Veröffentlichung der PRONOMOS-Studie, einer RCT zum Vergleich von Rivaroxaban versus NMH bei Patienten mit nicht-größeren chirurgischen Eingriffen [6].DOAKs haben ihre Wirksamkeit bei großen orthopädischen Eingriffen bewiesen [16–18], und Rivaroxaban, Apixaban und Dabigatran werden derzeit zur Thromboseprophylaxe nach einem totalen Hüft- oder Kniegelenkersatz empfohlen und sollten auch als potenzielle aktive Behandlung in Betracht gezogen werden.Diese systematische Überprüfung in Verbindung mit einer NMA zielt darauf ab, die Wirksamkeit einer pharmakologischen Thromboseprophylaxe zur Vorbeugung von VTE bei Patienten mit vorübergehender Ruhigstellung der unteren Extremitäten nach einem Trauma zu bewerten.Unser Hauptziel war es, die klinische Wirksamkeit und Sicherheit jeder der pharmakologischen Thromboseprophylaxe-Optionen abzuschätzen und die Moleküle zu vergleichen, um die beste verfügbare Strategie zu bestimmen.Wir bewerteten auch die potenzielle Modifikation des Behandlungseffekts gemäß dem Verzerrungspotenzial der Studien unter Verwendung eines metaepidemiologischen Ansatzes.Diese Studie wird gemäß der Richtlinie „Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA)“ berichtet [19].Das Protokoll der Überprüfung wurde im internationalen prospektiven Register systematischer Überprüfungen PROSPERO (CRD42021257669) registriert.Eine umfassende Literaturrecherche, sowohl manuell als auch computergestützt, wurde für alle Daten bis einschließlich 29. Juli 2021 durchgeführt, ohne Einschränkung auf die nicht-englischen Sprachen, in denen die Quellen veröffentlicht wurden.Die computergestützte Suche wurde in elektronischen Datenbanken (Medline, Embase), Google Scholar, der Cochrane Library und der International Database of Clinical Trials (www.clinicaltrials.gov) durchgeführt.Die folgenden Schlüsselwörter wurden verwendet: Trauma, Verletzung, Immobilisierung, Gips, Achillessehnenruptur, LMWH, Fondaparinux, DOAK, Aspirin in Kombination mit kontrolliert oder randomisiert, und Studie, Studie, Beobachtungs- und Kohortenstudie (S1-Tabelle).Referenzlisten von Zeitschriftenartikeln sowie Berichte von wichtigen internationalen Tagungen (International Society on Thrombosis and Haemostasis, International Congress on Thrombosis) wurden manuell durchgesehen, um zusätzliche Studien zu finden.Besonderes Augenmerk wurde auf das Risiko doppelter Meldungen gelegt, und wann immer identifiziert, wurden doppelte Studien ausgeschlossen.Wenn Studien sowohl in abstrakter Form als auch als vollständiger Artikel veröffentlicht wurden, wurde nur die vollständige Veröffentlichung berücksichtigt.Wenn mehr als ein Artikel für dieselbe Studie verfügbar war, wurden die relevanten Informationen aus allen Publikationen extrahiert.Alle Referenzen wurden von 1 Gutachter (DD) auf mögliche Aufnahme überprüft, und alle Zitate, die die Einschlusskriterien eindeutig nicht erfüllten, wurden ausgeschlossen.Alle Abstracts und Volltextartikel wurden dann unabhängig voneinander von 2 Gutachtern (DD und CC) geprüft.Etwaige Meinungsverschiedenheiten im Auswahlverfahren wurden durch Diskussion oder ggf. Stellungnahme eines dritten Gutachters (SL) gelöst.Meinungsverschiedenheiten wurden im Konsens gelöst, und alle Autoren einigten sich auf die endgültige Auswahl der eingeschlossenen Artikel.Um in die Metaanalyse aufgenommen zu werden, mussten Studien alle folgenden Kriterien erfüllen: (i) RCT oder Beobachtungsstudie mit Analyse von Störfaktoren;(ii) einschließlich erwachsener Patienten, die eine vorübergehende Immobilisierung (Gipsverband oder abnehmbare Schiene) für eine isolierte Verletzung der unteren Extremität benötigen, die konservativ oder chirurgisch behandelt wird (ausgenommen schweres Polytrauma);(iii) Vergleich pharmakologischer thromboprophylaktischer Mittel miteinander (dh LMWH-Mittel, Fondaparinux, Aspirin oder DOAC) oder mit Placebo oder keiner Behandlung;und (iv) Beurteilung der VTE-Rate (TVT, LE, Tod im Zusammenhang mit LE) und/oder schwerer Blutungen (wie in jeder Studie definiert).Studien, die vor 1990 veröffentlicht wurden, wurden ausgeschlossen.Für Studien mit Patienten, die nach einem Trauma und/oder aus einem anderen Grund als elektive Operation eine vorübergehende Ruhigstellung benötigten, wurde nur die Untergruppe der Patienten mit Trauma in unsere Metaanalyse eingeschlossen.In diesem Fall wurden die Autoren kontaktiert, um Daten von Traumapatienten abzurufen.Zwei der Autoren (DD und CC) extrahierten unabhängig voneinander Daten zu Studiendesign, Studienqualität, Behandlungsschemata, Populationsmerkmalen sowie Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnissen.Die aus jeder Studie extrahierten Daten wurden überprüft und im Falle von Unstimmigkeiten durch ein Schiedsverfahren durch einen dritten Gutachter (SL) bestätigt.Wenn Daten nicht verfügbar oder unklar waren, versuchten wir, die entsprechenden Autoren per E-Mail zu kontaktieren, und durchsuchten frühere systematische Reviews nach den interessierenden Studiendaten.Alle Probleme mit der Datenextraktion wurden diskutiert und einvernehmlich gelöst.Drei Autoren (DD, CC und SL) bewerteten unabhängig voneinander das Bias-Risiko innerhalb aller eingeschlossenen Studien gemäß dem Cochrane-Review-Handbuch unter Verwendung des Cochrane RoB 2-Tools (Version 2 des Cochrane-Bias-Risiko-Tools für randomisierte Studien). Berücksichtigung von Zufallssequenzgenerierung, Verschleierung der Zuordnungssequenz, Verblindung von Teilnehmern und Personal, Verblindung der Ergebniserfassung, unvollständiger Ergebnisdaten und selektiver Berichterstattung und ROBINS-I (Risiko der Verzerrung in nicht randomisierten Studien – von Interventionen) für nicht randomisierte Studien [ 20,21].Wir betrachteten Studien als Studien mit niedrigem Verzerrungspotenzial, wenn die Verschleierung der Zuordnung angemessen war und die Bewertung der Endpunkte verblindet erfolgte.Bei älteren Studien fehlten Protokolldaten und damit Ungenauigkeiten bei diesem Item des Rob2-Tools, sodass es bei der Risiko-Bias-Bewertung nicht berücksichtigt wurde.Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war schwere VTE (TVT und/oder LE), definiert als die Kombination aus symptomatischer VTE, asymptomatischer proximaler TVT und Tod im Zusammenhang mit LE, bewertet bei der in jeder Studie geplanten Nachbeobachtung.Der sekundäre Wirksamkeitsendpunkt waren alle symptomatischen VTE (TVT und/oder LE), definiert wie in einzelnen Studien berichtet.In Studien ohne systematische Erfassung der VTE (z. B. mit Kompressions-Beinvenen-Ultraschall oder Phlebographie) wurden VTE als symptomatische VTE eingestuft.Der primäre Sicherheitsendpunkt waren schwere Blutungen, definiert wie in jeder Studie berichtet.Aufgrund des Einschlusses von Studien, die vor 2005 durchgeführt wurden, konnten die vom ISTH definierten Kriterien zur Definition schwerer Blutungen nicht angewendet werden [22].In diesen Studien wurden Blutungen, die ohne Angabe des Schweregrads berichtet wurden, als schwere Blutungen betrachtet.Schließlich bewerteten wir den klinischen Nettonutzen jeder Behandlung, definiert als schwere VTE oder schwere Blutung.Die Kontrollgruppe enthielt keine Behandlung oder Placebo in der NMA.Die verschiedenen Thromboprophylaxe-Medikamente wurden in der NMA aufgrund ihrer unterschiedlichen Wirkmechanismen als separate Interventionen (dh NMH, Aspirin, Fondaparinux und DOACs) betrachtet.Die verschiedenen Arten von LMWH-Mitteln wurden gepoolt und als eine einzige Intervention betrachtet.Wir haben 2 Netzwerkdiagramme erstellt, um zu veranschaulichen, welche der betrachteten Behandlungen (Knoten) direkt verglichen (verbunden) wurden und welche indirekt durch einen oder mehrere gemeinsame Vergleicher verglichen wurden: das erste beinhaltete nur RCT mit niedrigem Verzerrungsrisiko und das zweite beinhaltete alle RCTs.Wir führten eine Bayes'sche NMA mit einem uneingeschränkten Random-Effects-Modell durch.Bayessche NMAs werden häufig verwendet, da sie auf natürliche Weise Rankings erstellen und die Verwendung früherer Verteilungen ermöglichen und direkte Wahrscheinlichkeitsaussagen um Bayessche Schätzungen herum getroffen werden können, während frequentistische Methoden auf wiederholten Stichproben und p-Werten beruhen, um Schlussfolgerungen zu untermauern.Ereignisse sollten einer Binomialverteilung folgen.Wir erwogen die Möglichkeit einer mehrarmigen Studie.Schätzungen des Behandlungseffekts wurden als Odds Ratios (ORs) mit einem glaubwürdigen Intervall von 95 % (95 % CrI) dargestellt.Für die Parameter des Modells wurden nicht informative vorherige Verteilungen verwendet.Die Gelman-Rubin-Statistik wurde verwendet, um die Konvergenz zu testen [23].Die Gelman-Rubin-Statistik wurde automatisch nach jeder festgelegten Anzahl von Iterationen überprüft, und sobald die Reihe konvergiert war, haben wir die letzte Hälfte der Sequenz gespeichert.Die auf Konvergenz getesteten Parameter waren die relativen Behandlungseffekte, der Ausgangseffekt und der Heterogenitätsparameter.Zur Prüfung der Konsistenzannahme wurde ein Inkonsistenzmodell verwendet [24].Die Inkonsistenz wurde unter Verwendung eines Node-Splitting-Verfahrens bewertet.Die Inkonsistenzschätzung und der entsprechende p-Wert wurden angegeben.Wenn der p-Wert niedrig war, bedeutete dies, dass wir die Nullhypothese ablehnen konnten, dass die direkten und indirekten Beweise konsistent waren.Wir haben dies für alle Paare im Netzwerk wiederholt, um Paare zu identifizieren, die möglicherweise inkonsistent sind [25].Das Node-Splitting-Verfahren wurde auf alle Schleifen im Netzwerk angewendet, um diejenigen zu identifizieren, die möglicherweise inkonsistent sind.Wir führten auch probabilistische Analysen durch und berichten die Ergebnisse mit einer Oberfläche unter der kumulativen Ranking-Kurve (SUCRA), einer numerischen Darstellung des Gesamtrankings basierend auf der Wahrscheinlichkeit, dass eine Behandlung für das interessierende Ergebnis mit dem 95 % CrI am effektivsten war.In dieses Ranking wurden nur Thromboseprophylaktika aufgenommen, die ihre Wirksamkeit nachgewiesen haben.Wir führten eine Subgruppenanalyse nach dem Bias-Risiko der Studien durch: geringes Bias-Risiko, hohes Bias-Risiko oder einige Bedenken (dh mit unzureichender Verschleierung der Zuordnung und/oder nicht verblindeter Ergebnisbewertung).Wir bewerteten die folgenden potenziellen Modifikatoren der Behandlungswirkung in einer Reihe von Meta-Regressionen: Alter, Dauer der Thromboseprophylaxe, Art der Behandlung (konservativ behandelt oder chirurgische Behandlung) und das Studiendesign.Dazu haben wir kontinuierliche oder diskrete Kovariaten hinzugefügt, um sie an eine Netzwerk-Meta-Regression anzupassen.Statistische Analysen wurden mit der R-Softwareversion 4.0.3 (R Foundation for Statistical Computing) und den folgenden R-Paketen durchgeführt: „bnma“, „rjags“ und „ggplot2“ [26,27].Das Studienauswahlverfahren ist in Abb. 1 dargestellt. Die anfängliche Suche identifizierte 2.251 potenziell geeignete Studien.Vierzehn Studien erfüllten die Einschlusskriterien.Alle waren RCTs [3–6,28–37] mit 8.198 Patienten.Es wurden keine Beobachtungsstudien ausgewählt, da keine verzerrende Verzerrung bei der Analyse der verschiedenen Behandlungen berücksichtigte.Studien, die nach einer Volltextprüfung ausgeschlossen wurden, sind in S2 Abb.https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004059.g001Von den 14 eingeschlossenen RCTs (8.198 Patienten) waren 7 Studien doppelblind (3.257 Patienten) [5,6,31,33–35,37], 4 waren offene Studien mit einer Blindbewertung (PROBE [prospective randomized open trial with a verblindete Auswertung] (3.635 Patienten)) [3,4,32,36] und 3 waren offen ohne blinde Beurteilung (1.306 Patienten) [28–30] (Tabelle 1).Alle Studien wurden zwischen 1993 und 2021 veröffentlicht. Eine deutschsprachige Publikation wurde übersetzt [30].Tabelle 1 fasst die wichtigsten Merkmale der eingeschlossenen Studien zusammen.Dreizehn Studien untersuchten ein LMWH (hauptsächlich Dalteparin), 2 Fondaparinux, 1 DOAK (Rivaroxaban) und 1 Aspirin.Für 1 Studie mit Rivaroxaban, an der Patienten mit kleineren Operationen teilnahmen, wurde nur die Subgruppe der Patienten mit Trauma in die vorliegende Metaanalyse eingeschlossen [6].Für die anderen Studien haben wir die insgesamt eingeschlossenen Populationen berücksichtigt.Sieben Studien konzentrierten sich auf Frakturen oder/und Achillessehnenrupturen (n = 5.530 Patienten) [4,5,31,33–35,37].Fünf Studien umfassten Patienten mit konservativer Behandlung (n = 2.850) [4,28,29,32,36], 6 mit chirurgischen Behandlungen (n = 2.817) [5,6,33–35,37] und 3 mit behandelten Patienten konservativ und/oder chirurgisch (n = 2.531) [3,30,31].Schließlich umfassten 7 Studien alle Traumata der unteren Extremitäten (dh Frakturen oder Weichteilverletzungen) (n = 2.668, 3) [6,28–30,32,36].https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004059.t001Die Bewertungen des Bias-Risikos innerhalb jeder Studie sind in S1 und S2 Abb. zusammengefasst.Sieben RCTs wurden mit niedrigem Bias-Risiko bewertet, dh mit angemessener Verschleierung der Zuordnung und verblindeter Ergebnisbewertung (n = 3.962 Patienten) [3,6,29,33–35,37].Für die Studien von Jorgensen und Kollegen und Lassen und Kollegen fehlten jedoch Informationen, die uns bei der Beurteilung von Verzerrungen geholfen hätten.Die Autoren wurden jedoch während der Metaanalyse von Zee und Kollegen kontaktiert, sodass sie zuverlässige Daten zur Bewertung des Verzerrungspotenzials in ihrem Artikel liefern konnten.Abb. 2A und 2B zeigen die Netzwerkgeometrie von RCTs mit niedrigem Verzerrungsrisiko bzw. allen RCTs.Das Netzwerk einschließlich aller RCTs bestand aus einer einzigen geschlossenen Schleife, die aus 3 Knoten und 2 anderen direkten Vergleichen bestand.Keine Studien haben andere DOAKs oder Warfarin in dieser Indikation untersucht.(A) Einschließlich nur RCT mit geringem Bias-Risiko.(B) Einschließlich aller RCTs.ASS, Aspirin;Kontrolle, Placebo oder keine Behandlung;DOAC, direktes orales Antikoagulans;Fonda, Fondaparinux;LMWH, Heparin mit niedrigem Molekulargewicht;RCT, randomisierte kontrollierte Studie.https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004059.g002Dreizehn Studien berichteten Ergebnisse für schwere VTE.Van Adrichem und Kollegen führten keine systematische Bewertung durch;Da asymptomatische proximale TVT nicht verfügbar waren, wurden nur symptomatische VTE in diese Studie eingeschlossen [3].Ohne pharmakologische Thromboseprophylaxe (Kontrollgruppe) lag die Rate schwerer VTE zwischen 0 % und 11,7 %, symptomatischer VTE zwischen 0 % und 2,1 % und PE zwischen 0 % und 2,1 %.Im Vergleich zur Kontrollgruppe waren Rivaroxaban und Fondaparinux (OR 0,22; 95 %) bei Erwachsenen mit Immobilisierung der unteren Extremitäten nach einem Trauma mit einer signifikanten Risikominderung für schwere VTE verbunden (OR 0,02; 95 % CrI: 0,00 bis 0,19). CrI: 0,06 bis 0,65) oder LMWH (OR, 0,32, 95 % CrI: 0,15 bis 0,56) (Abb. 3).Mit Aspirin wurde keine signifikante Risikoreduktion für schwere VTE gezeigt (OR, 0,13, 95 % CrI: 0,00 bis 2,22).Betrachtet man nur Studien mit geringem Bias-Risiko, bleiben die Ergebnisse unverändert (Abb. 4 und S3).In keiner der Studien wurden Todesfälle verzeichnet, mit Ausnahme der POT-CAST-Studie, in der berichtet wurde, dass 1 Todesfall mit PE in Zusammenhang stand.ASS, Aspirin;DOAC, direktes orales Antikoagulans;LMWH, Heparin mit niedrigem Molekulargewicht;OR, Odds Ratio;RCT, randomisierte kontrollierte Studie;VTE, venöse Thromboembolie;95 % CrI, 95 % glaubwürdiges Intervall.https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004059.g003DOAC, direktes orales Antikoagulans;LMWH, Heparin mit niedrigem Molekulargewicht;OR, Odds Ratio;RCT, randomisierte kontrollierte Studie;VTE, venöse Thromboembolie;95 % CrI, 95 % glaubwürdiges Intervall.https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004059.g004Die Inkonsistenz des Modells wurde an der direkten Vergleichsschleife von LMWH, Fondaparinux und der Kontrolle mit einem nicht signifikanten p-Wert (p = 0,335) getestet, was Schätzungen des gesamten Netzwerks ermöglichte.Rivaroxaban ist wahrscheinlich wirksamer als LMWH (OR, 0,07; 95 % CrI: 0,00 bis 0,56).Dieser NMA stellte keinen signifikanten Unterschied zwischen den anderen Behandlungen fest.In Bezug auf den Medianrang steht Rivaroxaban mit einem Konfidenzintervall zwischen 1 und 2 an erster Stelle (Abb. 5).In der Reihenfolge präsentiert, steht Fondaparinux an zweiter Stelle (95 % CrI 2 bis 4) und LMWH an dritter Stelle (95 % CrI 2 bis 4).Bei der Rangfolge der Behandlungen hatte Rivaroxaban die höchste Wahrscheinlichkeit, in Bezug auf die Wirksamkeit an erster Stelle zu stehen (SUCRA = 94,9 %), gefolgt von Fondaparinux (SUCRA = 52,6 %) und LMWH (SUCRA = 37,7 %).Aspirin wurde als nicht wirksam angesehen und wurde nicht in dieses Ranking aufgenommen.Die Ergebnisse der Netzwerk-Meta-Regressionen zeigten, dass keine der Kovariaten (Alter, mittlere Behandlungsdauer, Rate der chirurgisch behandelten Patienten und Studiendesign: Doppelblind versus andere) die Eignung des Modells in diesen Analysen verbesserte, was darauf hindeutet sie veränderten die Behandlungseffekte nicht.DOAC, direktes orales Antikoagulans;LMWH, Heparin mit niedrigem Molekulargewicht;SUCRA, Fläche unter der kumulativen Rangkurve.https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004059.g005In der Sensitivitätsanalyse mit dem symptomatischen VTE-Endpunkt war der Größeneffekt für den Haupt-VTE-Endpunkt ähnlich (d. h. für Rivaroxaban (OR 0,05; 95 % CrI: 0,00 bis 0,49), Fondaparinux (OR 0,19; 95 % CrI: 0,03 bis 0,97) und LMWH (OR, 0,41, 95 % CrI: 0,12 bis 0,98) (S4 Abb.).Daten zu schweren Blutungen waren für 13 Studien (n = 7.892) verfügbar.Insgesamt traten 6 Ereignisse auf: keines in der Rivaroxaban-, Aspirin- und Kontrollgruppe, 5 von 3.556 Patienten in der LMWH-Gruppe und 1 von 3.466 Patienten in der Fondaparinux-Gruppe.Insgesamt 9 Patienten hatten eine nicht schwere klinisch relevante Blutung: 3 von 1.078 Patienten in der Rivaroxaban-Gruppe, 5 von 3.353 Patienten in der LMWH-Gruppe und 1 von 766 Patienten in der Fondaparinux-Gruppe.Angesichts des sehr geringen Risikos schwerer Blutungen wurde kein Modell zur Bewertung dieses Endpunkts erstellt und kein Vergleich der Behandlung nach Rangfolge durchgeführt.Im Vergleich zur Kontrollgruppe war Rivaroxaban mit einem Anstieg des klinischen Nettonutzens bei Erwachsenen mit Immobilisierung der unteren Extremitäten nach einem Trauma (OR 0,02; 95 % CrI: 0,00 bis 0,15) sowie Fondaparinux (OR 0,25; 95 % CrI) assoziiert : 0,07 bis 0,74) und LMWH (OR, 0,34, 95 % CrI: 0,17 bis 0,63) (Abb. 6).Rivaroxaban war wahrscheinlich wirksamer als LMWH (OR, 0,05, 95 % CrI: 0,00 bis 0,41) und Fondaparinux (OR, 0,07, 95 % CrI: 0,00 bis 0,72).ASS, Aspirin;DOAC, direktes orales Antikoagulans;LMWH, Heparin mit niedrigem Molekulargewicht;OR, Odds Ratio;RCT, randomisierte kontrollierte Studie;VTE, venöse Thromboembolie;95 % CrI, 95 % glaubwürdiges Intervall.https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004059.g006Diese NMA mit 14 Studien zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von 4 gerinnungshemmenden Behandlungen zur Prävention venöser thromboembolischer Ereignisse bei mehr als 8.000 Patienten, die nach einem Trauma immobilisiert wurden, zeigt, dass Rivaroxaban, Fondaparinux und LMWHs das Risiko schwerer VTE im Vergleich zu einem Placebo oder ohne Placebo verringern Behandlung.Betrachtet man nur symptomatische VTE, bleiben die Ergebnisse unverändert, jedoch mit breiteren Konfidenzintervallen aufgrund der reduzierten Leistung.Diese Ergebnisse blieben unverändert, wenn nur Studien mit geringem Verzerrungspotenzial einbezogen wurden, auch wenn das Ausmaß der Wirkung von LMWH weniger überzeugend ist.Diese Ergebnisse zu LMWH stimmen mit den anderen Metaanalysen überein [38,39].Von den DOAK wurde nur Rivaroxaban evaluiert.Diese Behandlung wurde in Bezug auf die Wirksamkeit ohne statistisches übermäßiges Blutungsrisiko an erster Stelle eingestuft.Eine Bayesianische NMA, die verschiedene Thromboseprophylaxen während Hüft- oder Kniegelenksersatzoperationen untersuchte, zeigte eine identische Rangfolge von Molekülen mit Rivaroxaban an der Spitze [40].Die Prophylaxe bei Patienten mit einem Trauma der unteren Extremität ist eine besondere und ziemlich einzigartige Situation.Der Endpunkt des klinischen Nettonutzens wird durch das Risiko schwerer VTE dominiert, wobei die Rate schwerer Blutungen viel geringer ist als das VTE-Risiko.Dies ist nicht sehr überraschend, da das Durchschnittsalter bei etwa 48 Jahren liegt, während Patienten bei anderen Arten der Primärprävention von VTE und daher einem höheren Blutungsrisiko ausgesetzt sind, aber auch, weil ihre klinischen Bedingungen nicht mit einem Blutungsrisiko wie großen chirurgischen Eingriffen verbunden sind , Krankenhausaufenthalt wegen akuter Krankheit oder Intensivstationen.Das Nutzen-Risiko-Profil dieser Behandlungen ist bis heute nicht fraglich, außer in Bezug auf Kosteneffizienz und Patientenpräferenz.Und über die Frage nach dem scheinbar günstigen Nutzen hinaus gilt es nun zu definieren, für welchen man sich entscheidet.Der Stellenwert von Aspirin für die Thromboseprophylaxe von Patienten mit Ruhigstellung nach Verletzungen bleibt umstritten.Es ist daher nicht möglich, seinen Platz im therapeutischen Arsenal zu beantworten.Aspirin ist für die Primärprophylaxe bei Patienten indiziert, die sich einem größeren orthopädischen Eingriff unterziehen (z. B. totaler Hüft- oder Kniegelenkersatz) [15,41].Aspirin muss nun in dieser Indikation bei Patienten mit Immobilisation im Rahmen eines Traumas evaluiert werden.In Bezug auf Rivaroxaban war PRONOMOS die erste Studie, die deren Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit nicht größeren chirurgischen Eingriffen bewertete.Abgesehen von 2 Beobachtungsstudien mit methodischen Schwächen gibt es keine Studie, die DOAK in dieser großen Population von Traumapatienten der unteren Extremität bewertet, die eine Immobilisierung ohne Operation benötigen [7,42].Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Rangfolge zwar einen Vergleich der Wirkung der 3 unterschiedlichen Wirkstoffe mit signifikanter Wirksamkeit gegenüber der Kontrolle (Rivaroxaban, LMWH und Fondaparinux) ermöglicht, diese Rangfolge jedoch ungenau bleibt.Hochrangige Evidenzstudien, hauptsächlich für orale Behandlungen, sind jetzt notwendig, um zukünftige Richtlinien für diese Patientengruppe zu leiten [43,44].Diese NMA ist eine Aktualisierung der ersten, die von Horner und Kollegen durchgeführt wurde.Die Erstellung einer lebenden Metaanalyse zu diesem Thema wäre sehr nützlich, um diese Analysen fortzusetzen.Living-Network-Metaanalysen ermöglichen eine breite, umfassende und aktuelle Evidenzdarstellung [45,46].Diese lebende Metaanalyse könnte zu lebenden klinischen Leitlinien führen [46].Die Hauptstärke dieser Studie besteht darin, dass sie Daten von mehr als 8.000 Teilnehmern in 14 RCTs synthetisiert hat.Dies stellt eine große, methodisch robuste Methode dar, um gleichzeitig relative Behandlungseffekte zu schätzen.Darüber hinaus wurde die Analyse mit einem Bayes'schen Ansatz durchgeführt, der den Vergleich und die Einstufung von Behandlungen untereinander ermöglicht.Die Analyse einzelner Daten aus der PRONOMOS-Studie bot die erste Möglichkeit, DOAK in dieser Indikation durch eine High-Level-Evidenz-RCT zu bewerten.Die Meta-Analyse liefert eine globale Antwort, aber im Zeitalter der personalisierten Behandlung bleiben die Patientenpräferenz und die Erfahrung des Arztes wichtig bei der Entscheidung, ob eine Prophylaxe auf der Grundlage des Basisrisikos, das durch medizinische Erfahrung oder einen Risiko-Score geschätzt wird, angewendet werden soll oder nicht [1,44, 47] und abhängig von der Art der Operation und den Patientencharakteristika.Einige Einschränkungen müssen diskutiert werden.Erstens werden von den 14 Studien, die an Patienten mit Immobilisierung der unteren Extremität nach einem Trauma durchgeführt wurden und für diese NMA in Frage kommen, nur 50 % der Studien als mit geringem Risiko für Bias eingestuft (dh mit angemessener Verschleierung der Zuordnung und verblindeter Ergebnisbewertung).Wir berichteten jedoch über kleine Unterschiede in Bezug auf die geschätzten Behandlungseffekte aus RCTs mit niedrigem Verzerrungspotenzial und allen RCTs.Eine weitere Einschränkung besteht darin, dass das Netzwerk genauso viele indirekte Vergleiche wie direkte Vergleiche hatte.Beispielsweise ist Aspirin nur durch einen indirekten Vergleich mit DOAC, Fondaparinux und einer Kontrolle verbunden.Bisher gibt es nur wenige Daten zur Wirksamkeit von Aspirin in dieser Indikation (144 Patienten).