Ihre Nachricht wurde erfolgreich an Ihren Kollegen gesendet.Chang, MD Xiaojing;Ge, Xiaohui MS;Zhang, MS Yufeng;Xue, Xiaoying MD∗Herausgeber: Komaravolu., Ravi KumarAbteilung für Strahlentherapie, zweites Krankenhaus der Medizinischen Universität Hebei, Shijiazhuang, China.∗Korrespondenz: Xiaoying Xue, Department of Radiotherapy, The Second Hospital of Hebei Medical University, NO.215 Heping West Road, Shijiazhuang, China (E-Mail: [email protected] ).Abkürzungen: 5-Fu = 5-Fluorouracil, AGC = fortgeschrittenes Adenokarzinom des Magens, CR = vollständiges Ansprechen, CSCO = chinesische Gesellschaft für klinische Onkologie, CTLA-4 = zytotoxisches T-Lymphozyten-Antigen 4, DCR = Krankheitskontrollrate, dMMR = DNA-Mismatch-Reparatur Mangel, EBV = Epstein-Barr-Virus, FLOT = 5-Fluorouracil + Docetaxel + Oxaliplatin + Leucovorin, G/GEJ = Magen- oder gastroösophagealer Übergang, GC = Magenkarzinom, HER-2 = menschlicher epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor-2, HRR = Homologe Rekombinationsreparatur, ICIs = Immun-Checkpoint-Inhibitoren, IPI = Ipilimumab, IV = intravenös, LAG-3 = Lymphozytenaktivierungsgen 3, MIDS = mononukleärer Entzündungszelldichte-Score, MSI = Mikrosatelliten-instabil/instabil, nivo = Nivolumab, ORR = objektiv Ansprechrate, OS = Gesamtüberleben, PD-1 = programmierter Tod-1, PFS = progressionsfreies Überleben, PR = partielles Ansprechen, Q2W = alle 2 Wochen, SOX = S-1 plus Oxaliplatin, TMB = Tumormutationslast, TPS = Tumoranteilsscore, TRAEs = behandlungsrelNebenwirkungen, VEGF = vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor.Wie man diesen Artikel zitiert: Chang X, Ge X, Zhang Y, Xue X. Das aktuelle Management und die Biomarker der Immuntherapie bei fortgeschrittenem Magenkrebs.Medizin.2022;101:21(e29304).Dieser Artikel enthält keine Studien mit menschlichen Teilnehmern oder Tieren, die von einem der Autoren durchgeführt wurden.Finanzierung Diese Studie wurde teilweise durch ein Stipendium der National Natural Science Foundation der Provinz Hebei in China (#H2018206180) unterstützt.Die Autoren haben keine Interessenkonflikte offenzulegen.Alle während dieser Studie generierten oder analysierten Daten sind in diesem veröffentlichten Artikel [und seinen ergänzenden Informationsdateien] enthalten.Dies ist ein Open-Access-Artikel, der unter den Bedingungen der Creative Commons Attribution-Non Commercial License 4.0 (CCBY-NC) verbreitet wird, wobei es zulässig ist, das Werk herunterzuladen, zu teilen, zu remixen, zu transformieren und aufzubauen, vorausgesetzt, es wird ordnungsgemäß zitiert.Die Arbeit darf ohne Genehmigung der Zeitschrift nicht kommerziell genutzt werden.http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0Das Magenkarzinom (GC) ist weltweit die vierthäufigste krebsbedingte Todesursache.Die meisten Patienten werden zu einem späteren Zeitpunkt diagnostiziert, da es nur wenige Behandlungsoptionen gibt und die Prognose schlecht ist.In den letzten Jahren haben sich jedoch Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs), wie Anti-Programmed Death-1 (PD-1), Anti-PD-L1 und Anti-zytotoxisches T-Lymphozyten-Antigen 4, als vielversprechende Therapeutika bei GC herausgestellt .Hier fassen wir die aktuelle Behandlung und die Fortschritte von Immun-Checkpoint-Inhibitoren im fortgeschrittenen Stadium von GC zusammen.WANFANG MED ONLINE, CNKI, NCBI PUBMED und clinicaltrials.gov wurden verwendet, um die Literatur von 2000 bis 2021 zu durchsuchen, sowie sämtliche Literatur über „fortgeschrittenes Magen- oder gastroösophagealer Übergangskrebs, Immun-Checkpoint-Inhibitoren, PD-1, PD-L1, zytotoxisch T-Lymphozyten-Antigen 4, Immuntherapie“ mit detaillierten Daten aufgenommen.Nivolumab und Pembrolizumab wurden für die Drittlinien- oder Folgetherapie bei fortgeschrittenem GC empfohlen.Nivolumab plus Chemotherapie wurde für die Erstlinienbehandlung bei fortgeschrittenem GC in China empfohlen.Viele andere ICIs haben eine ermutigende Wirksamkeit gezeigt.Der Status von PD-L1, MSI-H, Epstein-Barr-Virus und Tumormutationslast (TMB) könnte potenzielle Biomarker für das Ansprechen auf klinische Ergebnisse für ICIs bei GC sein.ICIs haben bei GC eine ermutigende Behandlungswirksamkeit und ein überschaubares Sicherheitsprofil gezeigt.Einige Biomarker, einschließlich PD-L1-, MSI-H-, EBV- und TMB-Status, könnten die Wirksamkeit von ICIs bei GC bewerten.Das Magenkarzinom (GC) ist weltweit eine der häufigsten bösartigen Erkrankungen des Verdauungstrakts und die vierthäufigste krebsbedingte Todesursache.[1]In China zeigen die neuesten Daten des Nationalen Krebszentrums, dass seine Morbidität und Mortalität an zweiter bzw. dritter Stelle stehen, was die öffentliche Gesundheit ernsthaft gefährdet.[2]Obwohl mit dem Fortschritt der Diagnose- und Behandlungstechnologie immer noch mehr als 50 % der GC-Patienten bei der Diagnose fortgeschritten sind, zeigte die Erstlinienbehandlung auf der Basis von 5-Fluorouracil (5-Fu) und Platin-Medikamenten im fortgeschrittenen Stadium eine geringe Wirksamkeit. [3]Und zielgerichtete Medikamente, Trastuzumab, das für die Erstlinienbehandlung von Patienten mit humanem epidermalem Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER-2)-positivem GC zugelassen wurde, zeigten ebenfalls nur begrenzte Ergebnisse.[4]Bis heute sind sowohl die Chemotherapie als auch zielgerichtete Medikamente mit Engpässen konfrontiert, und das mediane OS ist nach 2 Jahren nur schwer zu erreichen.Und die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate (OS) für fortgeschrittenes GC beträgt weltweit nur 10 % bis 15 %.Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs), einschließlich Anti- (programmierter Tod-1) PD-1, Anti-PD-L1 und Anti-zytotoxisches T-Lymphozyten-Antigen 4 (CTLA-4), werden zunehmend Patienten mit bösartigen Tumoren im Spätstadium verabreicht die auf mehrere Behandlungen versagt haben, wie z. B. Melanom,[5] nicht-kleinzelliger Lungenkrebs[6] und Darmkrebs,[7] und eine stärkere Antitumorreaktion gezeigt haben.In den letzten Jahren haben sich ICIs jedoch als vielversprechende Therapeutika in der GC herauskristallisiert, und bisher werden Nivolumab und Pembrolizumab als Standard-Dritttherapie in GC-Leitlinien empfohlen.Für einige Biomarker, einschließlich PD-L1, wurde das potenzielle prädiktive Ergebnis für GC-Patienten, die ICIs erhalten, gezeigt.Hier fassen wir die Fortschritte und Biomarker von ICIs bei fortgeschrittener GC zusammen.WANFANG MED ONLINE, CNKI, NCBI PUBMED und clinicaltrials.gov wurden verwendet, um Literatur aus den Jahren 2000 bis 2021 zu durchsuchen, sowie sämtliche Literatur über „fortgeschrittenes Magen- oder gastroösophagealer Übergangskrebs, Immun-Checkpoint-Inhibitoren, PD-1, PD-L1, CTLA -4, Immuntherapie“ mit detaillierten Daten aufgenommen.Fälle wurden ausgeschlossen, wenn sie doppelt vorhanden waren oder ihre Informationen zu allgemein waren.Diese Überprüfung zielte darauf ab, die Fortschritte und Biomarker von ICIs bei fortgeschrittener GC unter Verwendung öffentlich verfügbarer Ressourcen zusammenzufassen und erfordert keine Stellungnahme der Ethikkommission.Immun-Checkpoint-Inhibitoren, einschließlich Anti-PD-1, Anti-PD-L1 und Anti-CTLA-4, haben sich als neuartige Behandlungsstrategie für fortgeschrittene GC herauskristallisiert.Nivolumab und Pembrolizumab sind die häufigsten ICIs.Bis heute wurden diese beiden ICIs gemäß der ATTRACTION-2- und KEYNOTE-059-Studie (Tabelle 1) seit 2017 im NCCN-Leitfaden (≥2-Linien-Therapie) und in den Richtlinien der chinesischen Gesellschaft für klinische Onkologie (≥ 3 Zeilen, Version 2020, CSCO).Laut Checkmate 649-Studie wurde Nivolumab plus Chemotherapie für die Erstlinienbehandlung vor GC in der CSCO-Leitlinie im Jahr 2021 empfohlen.Die Empfehlung von Nivolumab, einem monoklonalen Antikörper-Inhibitor von PD-1, basierte auf einer Phase-III-Studie namens ATTRACTION-2 (NCT02267343), einer multizentrischen Studie von 49 Institutionen in Japan, Südkorea und Taiwan in China, die die erste war Phase-3-Studie zu ICIs bei fortgeschrittener GC.[8]Es wurde entwickelt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Nivolumab bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (G/GEJ-Krebs) zu untersuchen, die zuvor mit zwei oder mehr Chemotherapien behandelt worden waren.Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip (2:1) Nivolumab (3 mg/kg intravenöse [IV] Infusion, alle 2 Wochen [Q2W]) oder Placebo zugeteilt.Der primäre Endpunkt war das OS in der Intention-to-treat-Population.Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 8,87 Monate bzw. 8,59 Monate in der Nivolumab- bzw. Placebogruppe.Die Ergebnisse zeigten, dass das mediane OS unter Nivolumab im Vergleich zur Placebogruppe signifikant länger war (5,26 vs. 4,14 Monate, p < 0,0001), und die 12-Monats-OS-Raten betrugen 26,2 % mit Nivolumab und 10,9 % mit Placebo.Der OS-Vorteil wurde unabhängig von der Tumor-PD-L1-Expression beobachtet.Den Daten von Attraction-2 zufolge wurde Nivolumab 2017 in Japan, Südkorea, für die Dritt- oder Spätlinienbehandlung von inoperablem fortgeschrittenem oder rezidivierendem G/GEJ-Krebs zugelassen in der Nivolumab-Gruppe ebenfalls höher als in der Placebo-Gruppe (10,6 % vs. 3,2 %).Bei Patienten mit vollständigem oder partiellem Ansprechen (CR oder PR) in der Nivolumab-Gruppe war der langfristige Überlebensvorteil von Nivolumab am deutlichsten, mit einem medianen OS von 26,6 Monaten und einer OS-Rate von 87,1 % nach 1 und 2 Jahren 61,3 %.[9]In der CSCO-Leitlinie (2020) wurde es für die Drittlinien- oder Folgetherapie bei fortgeschrittenem GC empfohlen.Die Empfehlung von Pembrolizumab, einem anderen PD-1-Hemmer, basierte auf einer Phase-II-Studie namens KEYNOTE-059-Studie (NCT02335411), einer offenen, einarmigen Multikohortenstudie (drei Kohorten) aus 16 Ländern, in der Pembrolizumab als Monotherapie und in Kombination mit Cisplatin+5-Fu bei rezidivierendem oder metastasiertem G/GEJ-Adenokarzinom.[10]In Kohorte 1 erhielten Patienten, die mindestens zwei vorherige Therapien gegen ihre fortgeschrittene Erkrankung erhalten hatten, eine Monotherapie mit Pembrolizumab (200 mg IV-Infusion, an Tag 1 jedes 3-wöchigen Zyklus für bis zu 24 Monate).Insgesamt wurden 259 Patienten eingeschlossen, die mediane Nachbeobachtungszeit (Spanne) betrug 5,8 (0,5–21,6) Monate.Die objektive Ansprechrate (ORR) betrug 11,6 % (30/259), mit CR bei 2,3 % (6/259).Die mediane (Spanne) Ansprechdauer (DOR) betrug 8,4 Monate.ORR und mediane DOR betrugen 15,5 % (23/148) bzw. 16,3 Monate bei Patienten mit PD-L1-positiven Tumoren und 6,4 % (7/109) bzw. 6,9 Monate bei PD-L1-negativen Tumoren.Und alle Nebenwirkungen konnten toleriert werden, nur 2 Todesfälle wurden als behandlungsbedingt angesehen.Gemäß den Daten von Keynote-059 hat die FDA Pembrolizumab mit beschleunigtem Verfahren für die Behandlung von Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem G/GEJ-Adenokarzinom zugelassen und für die Zweitlinien- oder Folgetherapie für MSI-H/dMMR (Mikrosatelliteninstabilität-Hoch oder DNA Mismatch-Reparatur-Defizienz)-Tumor in der NCCN-Richtlinie (Version 4, 2017).[11]Update in Version 5. 2017 des NCCN, Pembrolizumab wurde auch für die Drittlinien- oder Folgetherapie für GC mit PD-L1-Spiegeln von CPS (kombinierter positiver Score ≥ 1) empfohlen. Und es wurde für die Drittlinien- oder Folgetherapie bei fortgeschrittenem GC empfohlen in Version 2020 der CSCO-Richtlinien.Avelumab, ein humaner monoklonaler Anti-PD-L1-IgG1-Antikörper, zeigte Wirksamkeit bei verschiedenen soliden Tumoren.In einer Kohorte der Phase-I-Studie JAVELIN Solid Tumor zeigte Avelumab eine dauerhafte Antitumoraktivität und ein akzeptables Sicherheitsprofil als Erstlinien-Erhaltungs- oder Zweitlinienbehandlung von Patienten mit fortgeschrittenem G/GEJ-Krebs.[12] Allerdings in der randomisierten Phase III JAVELIN Gastric 300-Studie (NCT02625623), in der Avelumab mit der vom Arzt gewählten Chemotherapie als Drittlinientherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem G/GEJ-Krebs verglichen wurde.[13] Insgesamt 371 Patienten mit inoperablem, rezidivierendem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem G /GEJ-Krebs wurden randomisiert und erhielten entweder Avelumab (10 mg/kg, IV-Infusion, Q2W) oder eine Chemotherapie nach Wahl des Arztes (Paclitaxel 80 mg/m2 an den Tagen 1, 8 und 15 oder Irinotecan 150 mg/m2 an den Tagen 1 und 15). , Q4W).Alle primären Endpunkte der Verbesserung des OS (Median, 4,6 vs. 5,0 Monate, P = 0,81) oder die sekundären Endpunkte des progressionsfreien Überlebens (PFS) (Median, 1,4 vs. 2,7 Monate; P > 0,99) oder ORR (2,2 % vs. 4,3 %) zeigten keinen Nutzen im Avelumab- versus Chemotherapie-Arm, obwohl Avelumab ein besser handhabbares Sicherheitsprofil als Chemotherapie aufwies.Daher wurde Avelumab nicht in Leitlinien empfohlen.Die Studie Attraction-2 und Keynote-059 bestätigten, dass die Nivolumab- und Pembrolizumab-Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem G/GEJ-Adenokarzinom, das nach einer Zweitlinienbehandlung fortgeschritten war, ein dauerhaftes Ansprechen mit kontrollierbarer Sicherheit lieferte.Wie sieht es mit der Wirkung der Monotherapie oder Kombinationstherapie von ICIs in der späten Erstlinienbehandlung aus?Die Daten von Keynote-059 zeigten eine vielversprechende Antitumoraktivität von Pembrolizumab als Monotherapie oder plus Chemotherapie als Erstlinientherapie, aber in der folgenden Phase-3-Studie Keynote-062 (NCT02494583) handelt es sich um eine negative Studie zur Wirkung von Pembrolizumab in der Erstlinienbehandlung im fortgeschrittenen Stadium GC, und jetzt laufen weitere Studien zu ICIs als Erstlinientherapie (Tabelle 2).In Kohorte 2 der Keynote-059-Studie erhielten Patienten, die zuvor keine Therapie erhalten hatten, Pembrolizumab in Kombination mit Cisplatin und 5-Fu oder Capecitabin (nur Japan).[14]Und in Kohorte 3 erhielten Patienten, die PD-L1-positiv waren, eine Pembrolizumab-Monotherapie als Erstlinientherapie.Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 13,8 Monate (Bereich 1,8–24,1) bzw. 17,5 Monate (Bereich 1,7–20,7).Die ORR war bei der Kombinationstherapie doppelt so hoch wie bei der Monotherapie (60,0 % vs. 25,8 %).Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug in beiden Kohorten 2,1 Monate, die mediane Ansprechdauer betrug 4,6 Monate bzw. 9,6 Monate (Kohorte 2 vs. Kohorte 3).Das mediane OS und PFS betrug 13,8 Monate bzw. 6,6 Monate in Kohorte 2 und 20,7 Monate bzw. 3,3 Monate in Kohorte 3.Die behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TRAEs) Grad 3/4 in Kohorte 2 waren 76,0 % der Patienten (19/25), keine davon verlief tödlich.Während TRAEs vom Grad 3–5 in der Monotherapie-Kohorte 22,6 % (7/31) betrugen.Pembrolizumab-Monotherapie oder plus Chemotherapie zeigten eine handhabbare Sicherheit und vielversprechende Antitumoraktivität als Erstlinientherapie bei fortgeschrittenem G/GEJ-Adenokarzinom.Keynote-062(NCT02494583) ist eine randomisierte, kontrollierte, teilweise verblindete interventionelle Phase-3-Studie mit unbehandeltem, fortgeschrittenem G/GEJ-Krebs mit PD-L1 CPS ≥1 aus 200 Zentren in 29 Ländern zur Bewertung der Antitumoraktivität von Pembrolizumab, Pembrolizumab plus Chemotherapie oder alleinige Chemotherapie bei Patienten.[15]Insgesamt 763 Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1 (256:257:250) zu Pembrolizumab (200 mg), Pembrolizumab plus Chemotherapie (Cisplatin 80 mg/m2/d an Tag 1 plus Fluorouracil 800 mg/m2/d an Tag 1) randomisiert bis 5 oder Capecitabin 1000 mg/m2 zweimal täglich) oder Chemotherapie plus Placebo.Primäre Endpunkte waren OS und PFS bei Patienten mit PD-L1 CPS ≥ 1 oder ≥ 10.Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 29,4 (22,0–41,3) Monate.Die Ergebnisse zeigten, dass das OS bei Patienten mit CPS ≥ 1 (Median 10,6 vs. 11,1 Monate) zwischen der Pembrolizumab- und der Chemotherapiegruppe ähnlich war, aber länger bei Patienten mit PD-L1 CPS ≥ 10 (Median 17,4 vs. 10,8 Monate; HR 0,69; 95 % KI, 0,49–0,97), gab es keinen statistischen Unterschied.Ansonsten waren OS und PFS von Pembrolizumab plus Chemotherapie bei Patienten mit CPS ≥ 1 oder ≥ 10 ebenfalls der Chemotherapie nicht überlegen (12,5 vs. 11,1 Monate für OS mit CPS ≥ 1; 12,3 vs. 10,8 Monate für OS mit CPS ≥ 10) (6,9 vs. 6,4 Monate für PFS mit CPS ≥ 1), obwohl die CR-Rate in der Gruppe mit Pembrolizumab plus Chemotherapie höher war (9,3 % vs. 5,6 %).TRAEs vom Grad 3 bis 5 waren in der Gruppe mit Pembrolizumab plus Chemotherapie mit 73 % hoch.Es ist bedauerlich, dass die Daten aus Keynote-062 zeigen, dass eine Monotherapie mit Pembrolizumab oder plus Chemotherapie der Chemotherapie-Monotherapie nicht überlegen ist.Aber die folgende Checkmate-649-Studie mit Nivolumab in Kombination mit einer Chemotherapie zeigte ein dauerhaftes Ansprechen bei der späten Erstlinienbehandlung von fortgeschrittenem GC.Checkmate 649 (NCT02872116) war eine randomisierte, multizentrische, offene Phase-3-Studie mit Nivolumab plus Ipilimumab oder Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie versus Chemotherapie (Oxaliplatin plus Fluoropyrimidin) bei Patienten mit zuvor unbehandeltem fortgeschrittenem oder metastasiertem G/GEJ-Krebs.[16 ]Vorläufige Ergebnisse zeigten, dass Nivolumab plus Chemotherapie zu signifikanten Verbesserungen des OS (14,4 vs. 11,1 Monate, p < 0,0001) und PFS (7,7 vs. 6,05 Monate, p < 0,0001) im Vergleich zur Chemotherapie bei Patienten mit PD-L1 CPS ≥ 5 führte. [17]Und die ORR betrug 60 % versus 45 % bei PD-L1 CPS ≥ 5 Patienten (p < 0,0001).Die 12-Monats-PFS-Schätzung betrug 36 % gegenüber 22 %.Darüber hinaus wurde der OS- und PFS-Vorteil auch bei Nivolumab plus Chemotherapie im Vergleich zu Chemotherapie bei Patienten mit PD-L1-CPS ≥ 1 bzw. bei allen randomisierten Patienten beobachtet.Aber unstratifiziertes OS bei Patienten mit PD-L1 CPS < 1. In der Untergruppe der chinesischen Patienten waren OS und PFS ähnlich wie bei allen randomisierten Patienten.Laut der Checkmate 649-Studie wurde Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie für die späte Erstlinientherapie bei fortgeschrittenem GC bei PD-L1-CPS-≥5-Patienten in der CSCO-Leitlinie im Jahr 2021 empfohlen.Attraction-4 (NCT02746796), eine randomisierte, zweiteilige Phase-II/III-Studie, sollte die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab in Kombination mit S-1 oder Capecitabin plus Oxaliplatin (SOX/CapeOX) als Erstlinientherapie bei inoperablen Patienten bewerten fortgeschrittener oder rezidivierender HER2-negativer G/GEJ-Krebs.In Teil 1 (Phase-II-Studie) wurden Patienten aus 13 Zentren in Japan und Südkorea randomisiert (1:1, 21 vs. 18) und erhielten Nivolumab (360 mg i.v. alle 3 Wochen) plus SOX/CapeOX (S-1 40 mg/m2 , oder Capecitabin 1000 mg/m2, beide oral zweimal täglich für 14 Tage, Q3W; Oxaliplatin, 130 mg/m2 an Tag 1, Q3W) bis zum Fortschreiten der Krankheit, inakzeptabler Toxizität oder Widerruf der Einwilligung.[18]Die mediane (Spanne) Nachbeobachtungszeit betrug 13,2 (12,2–15,2) Monate.Die Ergebnisse zeigten, dass die ORR mit Nivolumab plus SOX 57,1 % (95 %-KI 34,0–78,2) und mit Nivolumab plus CapeOX 76,5 % (95 %-KI 50,1–93,2) betrug.Das mediane OS wurde in beiden Gruppen nicht erreicht.Das mediane PFS betrug 9,7 Monate (5,8 – nicht erreicht) bzw. 10,6 Monate (5,6–12,5).Die häufigsten (> 10 %) Grad-3/4-TRAEs waren Neutropenie (14,3 %) in der Nivolumab-plus-SOX-Gruppe und Neutropenie (16,7 %), Anämie, periphere sensorische Neuropathie, verminderter Appetit, Typ-1-Diabetes mellitus und Übelkeit (11.1 jeweils %) in der Nivolumab plus CapeOX-Gruppe.Es traten keine behandlungsbedingten Todesfälle auf.Es deutet darauf hin, dass Nivolumab in Kombination mit SOX/CapeOX als Erstlinientherapie gut vertragen wird und eine ermutigende Wirksamkeit zeigt.Aber nur 5 % der Patienten stammten aus der Provinz Taiwan in China.In Teil 2 (Phase-III-Studie) war die Studie darauf ausgelegt, Nivolumab plus SOX/CapeOX mit Placebo plus SOX/CapeOX zu vergleichen, die derzeit an 138 Standorten in Japan, Südkorea und Taiwan durchgeführt wird.Wir erwarten die ermutigenden Daten.Bis heute laufen viele Studien mit ICIs in der späten Erstlinientherapie bei fortgeschrittenem GC.NCT02915432 ist eine multizentrische, offene klinische Phase-Ib/II-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Anti-Tumor-Aktivität von Toripalimab (einem humanisierten monoklonalen Anti-PD-1-Antikörper) bei fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens (AGC) und des prädiktiven Überlebens Nutzen der Tumormutationslast (TMB) und PD-L1.[19]In Kohorte 1 erhielten 58 chemorefraktäre AGC-Patienten Toripalimab (3 mg/kg d1, Q2W) als Monotherapie.In Kohorte 2 erhielten 18 Chemotherapie-naive AGC-Patienten Toripalimab (360 mg d1, Q3W) plus CapeOX (Oxaliplatin 130 mg/m2 d1, Capecitabin 1000 mg/m2 bid d1-d14, Q3W) als Erstlinienbehandlung.Primärer Endpunkt war ORR.In Kohorte 2 betrug die ORR 66,7 % und die Krankheitskontrollrate (DCR) 88,9 %.Grad 3 oder höher TRAEs waren 38,9 %.Toripalimab zeigte vielversprechende Antitumoraktivität bei AGC-Patienten.Eine weitere Studie zu Toripalimab, APICAL-GE (NCT04278222), eine monozentrische, einarmige Phase-II-Studie, soll die Wirksamkeit und Sicherheit von Anlotinib plus Toripalimab bei fortgeschrittenem G/GEJ-Krebs als Erstlinienbehandlung bewerten.Die Studie läuft ebenfalls und wird 2022 abgeschlossen (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04278222).KEYNOTE-659(NCT03382600) ist eine nicht-randomisierte, multizentrische, unverblindete Phase-IIb-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Pembrolizumab plus Chemotherapie als Erstlinienbehandlung bei japanischen Patienten mit PD-L1-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem G /GEJ-Krebs.[20]In Kohorte 1 erhielten die Patienten eine Kombinationstherapie aus Pembrolizumab (200 mg Q3W) + SOX (Oxaliplatin 130 mg/m2 d1 Q3W + S-1 40–60 mg oral, BID d1–14, Q3W).Der primäre Endpunkt war die ORR, die durch eine verblindete unabhängige zentrale Überprüfung bewertet wurde.Sekundäre Endpunkte waren DOR, DCR, Zeit bis zum Ansprechen, PFS, OS und Sicherheit.Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 10,1 Monate.ORR und DCR betrugen 72,2 % bzw. 96,3 %.Die ORR betrug 73,9 % bei Patienten mit CPS ≥ 1 bis < 10 und 71,0 % bei Patienten mit CPS ≥ 10.Das mediane OS wurde nicht erreicht.Die 6-Monats-OS-Rate betrug 87,0 %.Mediane DOR, Zeit bis zum Ansprechen, PFS waren wie folgt: nicht erreicht, 1,5 Monate, 9,4 Monate.Das mediane PFS wurde bei Patienten mit CPS ≥1 bis < 10 bzw. 8,1 Monaten bei Patienten mit CPS ≥10 nicht erreicht.Der Grad ≥ 3 TRAEs betrug 57,4 %.Es traten keine behandlungsbedingten Todesfälle auf.Pembrolizumab plus SOX zeigte eine ermutigende Wirksamkeit und ein überschaubares Sicherheitsprofil für die Erstlinienbehandlung von HER2-negativem fortgeschrittenem G/GEJ-Krebs.In Kohorte 2 bestand die Therapie aus einer Kombinationstherapie aus Pembrolizumab + Cisplatin (60 mg/m2 alle 3 Wochen) + TS-1, die noch andauert.KEYNOTE-811(NCT03615326) ist eine internationale, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Pembrolizumab in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie als Erstlinienbehandlung von Patienten mit fortgeschrittener/metastasierter Erkrankung bewertet HER2-positives GC.[21]Die Patienten werden 1:1 randomisiert und erhalten 200 mg Pembrolizumab oder Placebo (normale Kochsalzlösung) + Trastuzumab + FP (Cisplatin + 5-Fluorouracil) nach Wahl des Prüfarztes oder CapeOX in der globalen Kohorte oder SOX in der japanspezifischen Kohorte.Die Studie läuft noch und könnte für Patienten mit HER2-positiver Erkrankung von Vorteil sein.Keynote-859(NCT03675737), eine weitere globale Phase-III-Studie, ist eine laufende Studie zur Bewertung der Pembrolizumab- oder Placebo-Kombination mit einer Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes (FP: 5-Fluorouracil 800 mg/m2/Tag von d1-5 + Cisplatin 80 mg/ m2 d1 Q3W oder CAPOX) bei HER2(-)-Patienten.[22]In den letzten Jahren wurden neue Immuntherapeutika für die Krebsimmuntherapie zugelassen und die Genehmigung für klinische Studien für die erste Therapie bei fortgeschrittenem GC erhalten.Das Lymphozytenaktivierungsgen 3 (LAG-3) wird auf aktivierten T-Zellen, natürlichen Killerzellen oder B-Zellen exprimiert und hat die Funktion, die Homöostase dieser Zellen negativ zu regulieren.Anti-LAG-3-Antikörper haben sich als vielversprechende Antitumorbehandlung für die Immuntherapie von soliden Tumoren erwiesen.[23]Relatlimab, ein Anti-LAG-3-Antikörper.NCT03662659 ist eine randomisierte Phase-II-Studie mit Relatlimab (Anti-LAG-3) und Nivolumab plus Chemotherapie (Chemotherapie nach Wahl des Prüfers: CapeOX oder FOLFOX oder SOX) im Vergleich zu Nivolumab plus Chemotherapie als Erstlinienbehandlung bei Patienten mit G/GEJ-Krebs.Der primäre Endpunkt ist ORR.Die sekundären sind Inzidenz von unerwünschten Ereignissen, Inzidenz von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, Inzidenz von Todesfällen, DOR, OS und PFS.Die Studie rekrutiert und wird 2024 abgeschlossen (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03662659).Die Rolle der Erhaltungstherapie nach Abschluss der Standard-Erstlinien-Chemotherapie für G/GEJC ist unklar.JAVELIN Gastric 100 (NCT02625610), eine globale, offene Phase-III-Studie, beantwortete diese Frage.[24]Geeignete Patienten mit unbehandeltem, nicht resezierbarem, menschlichem HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem GC- oder GEJ-Krebs ohne progressive Krankheit nach 12 Wochen Erstlinien-Chemotherapie mit Oxaliplatin plus einem Fluoropyrimidin wurden randomisiert 1:1 (249:250) zugeteilt Avelumab 10 mg/kg alle 2 Wochen oder Fortsetzung der Chemotherapie.Sowohl das mediane OS (10,4 vs. 10,9) als auch die 24-Monats-OS-Rate (22,1 % vs. 15,5 %) zeigten keinen statistischen Unterschied, ebenso wenig wie bei der PD-L1-positiven Population.[25]JAVELIN Gastric 100 konnte bei Patienten mit fortgeschrittenem GC- oder GEJ-Krebs insgesamt oder in einer vorab festgelegten PD-L1-positiven Population kein überlegenes OS mit Avelumab-Erhaltungstherapie im Vergleich zu fortgesetzter Chemotherapie zeigen.Eine weitere laufende Studie zur Erhaltungstherapie, Plattform (NCT02678182), eine prospektive, offene, multizentrische, randomisierte klinische Phase-II-Studie, wird die Wirksamkeit von Erhaltungstherapien nach Abschluss einer Standard-Erstlinien-Chemotherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Tumor untersuchen HER-2-positive oder HER-2-negative ösophago-gastrische Adenokarzinome.Geeignete Patientinnen werden nach HER-2-Status randomisiert.HER-2-positive Patientinnen (∼20 %) werden nicht randomisiert und erhalten eine Erhaltungstherapie mit Trastuzumab als Einzelwirkstoff (aktueller UK-Standard), ein Vergleichsarm ist in der Entwicklung.HER-2-negative Patientinnen (∼80 %) werden 1:1:1 zwischen reiner Überwachung (aktueller UK-Standard), Erhaltungs-Capecitabin oder Erhaltungs-Immuntherapie (Anti-PD-L1-Antikörper) randomisiert. Das primäre Ergebnis ist PFS, das sekundäre Endpunkt ist Progression – kostenlose Rate, OS und ORR.Die Studie rekrutiert und wird im Juni 2025 abgeschlossen (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02678182).NCT01585987 ist eine randomisierte Phase-II-Studie, die die Wirksamkeit einer sequentiellen Behandlung mit Ipilimumab (anti-CTLA-4) mit der bestmöglichen unterstützenden Behandlung nach einer Erstlinien-Chemotherapie bei Patienten mit inoperablem, lokal fortgeschrittenem/metastasiertem G/GEJ-Krebs vergleicht.Die Studie ist abgeschlossen, Ergebnisse werden in naher Zukunft erwartet.Als einzige veröffentlichte Zweitlinientherapie für fortgeschrittenen G/GEJ-Krebs soll Keynote-061 (NCT02370498), eine randomisierte, offene Phase-3-Studie, die an 148 medizinischen Zentren in 30 Ländern durchgeführt wird, die Wirksamkeit von Pembrolizumab oder bewerten Paclitaxel-Monotherapie bei Patienten mit PD-L1 CPS von 1 oder höher.[26]Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 9,1 Monate.Das OS verbesserte sich unter Pembrolizumab in weniger als 1 Monat im Vergleich zur Chemotherapiegruppe (9,1 vs. 8,3 Monate, p = 0,042), es wurden keine signifikanten Unterschiede bei PFS und ORR gefunden (1,5 vs. 4,1 Monate für PFS, 15,5 % vs. 13,6 % für ORR). ).In der Subgruppenanalyse zeigten PD-L1-CPS ≥ 5 (HR 0,73; 95 %-KI 0,52–1,03) und ≥ 10 (HR 0,64; 95 %-KI 0,41–1,02) eine bessere Wirksamkeit bei Patienten, die mit Pembrolizumab behandelt wurden.Aber die TRAEs Grad 3–5 waren in der Immuntherapiegruppe zurückgegangen (14 % vs. 35 %).Pembrolizumab konnte OS und PFS im Vergleich zu Paclitaxel als Zweitlinientherapie bei fortgeschrittenem G/GEJ-Krebs mit einem PD-L1-CPS von 1 oder höher nicht verbessern.Aber Pembrolizumab zeigte eine bessere Sicherheit als Paclitaxel.Einige andere Studien zur Zweitlinientherapie bei GC sind im Gange (Tabelle 3).KEYNOTE-063(NCT03019588), eine weitere Zweitlinientherapie zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit der Behandlung mit Pembrolizumab im Vergleich zu Paclitaxel bei asiatischen PD-L1-positiven Patienten mit fortgeschrittenem G/GEJ-Adenokarzinom.Es handelt sich um eine randomisierte, offene klinische Phase-III-Studie mit 360 Teilnehmern, die nach dem Zufallsprinzip 1:1 einer Behandlung mit Pembrolizumab (200 mg d1, Q3W für bis zu etwa 2 Jahre) oder Paclitaxel (80 mg/m2 d1, 8 und 15 von Q4W für bis zu ca. 2 Jahre).NCT04140318 ist eine prospektive, multizentrische, einarmige Phase-II-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Sintilimab (PD-1-Inhibitor, 200 mg, Q3W) und nab-Paclitaxel (125 mg/m2, d1,d8, Q3W) in der Zweitlinienbehandlung des fortgeschrittenen G/GEJ-Adenokarzinoms.NCT04592211 ist eine Phase-Ib/II-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit von Paclitaxel in Kombination mit Pembrolizumab und Olaparib als Zweitlinienbehandlung bei rezidivierendem/fortgeschrittenem G/GEJ-Krebs mit Reparatur durch homologe Rekombination, Mutation und stabilem Mikrosatelliten.Die Studie wird 2023 abgeschlossen.PRODIGE 59(NCT03959293) ist eine randomisierte Phase-II-Studie zur Bewertung von FOLFIRI + Durvalumab im Vergleich zu FOLFIRI + Durvalumab und Tremelimumab in der Zweitlinienbehandlung von Patienten mit fortgeschrittenem GC.[27]An 11 Patienten wird eine Sicherheitsanalyse durchgeführt, um sicherzustellen, dass die Behandlung gut vertragen wird.Das primäre Ergebnis ist der Prozentsatz der lebenden Patienten ohne Progression nach 4 Monaten.Die Studie wird 2024 abgeschlossen.Patienten mit Anti-PD-(L)1-resistenten Tumoren haben in der klinischen Onkologie höchste Priorität.BO-112, eine synthetische, nanoplexierte, doppelsträngige, nicht codierende RNA (Poly I:C), hat eine Antitumoraktivität und könnte die Immunantwort verstärken.Es wurde berichtet, dass intratumorales BO-112 in Kombination mit Anti-PD-1-Wirkstoffen ein handhabbares Toxizitätsprofil hatte und Hinweise auf klinische Aktivität lieferte und möglicherweise ein potenzielles therapeutisches Instrument zur Überwindung der primären Resistenz gegen eine Anti-PD-1-Therapie darstellt.[28]KEYNOTE-A06 (NCT04508140) ist eine offene, einarmige, multizentrische Phase-2-Studie mit 2 Kohorten zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Antitumoraktivität von BO-112, das in Kombination mit Pembrolizumab für kolorektale oder G/GEJ in eine Lebermetastasierung injiziert wird Krebs mit Lebermetastasen.Kohorte 1 wird Darmkrebspatienten mit Lebermetastasen aufnehmen.In Kohorte 2 erhalten Magen- oder G/GEJ-Patienten, die zuvor mindestens 1 systemische Standardtherapie gegen Krebs bei fortgeschrittener/metastasierter Erkrankung erhalten haben, BO-112 intratumoral in die Lebermetastase in einer Dosis von 1 g in 1,2 ml in Kombination mit intravenös verabreicht Pembrolizumab in der festen Dosis von 200 mg (Q3W, mit einer maximalen Dauer von 35 Zyklen).Die Studie läuft und wird 2023 abgeschlossen (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04508140).Bis heute erhalten einige neue ICIs die Zulassung klinischer Studien für die Zweitlinien- oder Folgetherapie bei fortgeschrittenem GC.NCT04178460 ist eine offene, einarmige, multizentrische Phase-Ib-Dosiseskalations- und -erweiterungsstudie zur Bewertung der Sicherheit und Antitumoraktivität von Niraparib (einem selektiven PARP1- und PARP2-Hemmer) in Kombination mit MGD013 (bispezifischer Antikörper, der sowohl gegen PD- 1 und LAG-3) bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem GC, bei denen eine vorherige Behandlung fehlgeschlagen ist.Bei lokal fortgeschrittenem GC zeigte sich, dass eine neoadjuvante Therapie die Rate der chirurgischen Resektion verbessern und Rezidive und Metastasen reduzieren könnte.[29]Krebsimmuntherapeutika, die PD-1 oder PD-L1 blockieren, erleichtern die endogene Antitumor-Immunität und haben eine dauerhafte Wirksamkeit bei Patienten mit fortgeschrittenem/metastatischem Krebs gezeigt.[30]In jüngerer Zeit hat sich auch die Verwendung von ICIs zur adjuvanten Behandlung von Patienten mit chirurgisch resezierbarem Melanom als wirksam erwiesen, da sie das rezidivfreie Überleben und das OS verbessert.[31]Bisher gibt es einige laufende Studien zur neoadjuvanten/adjuvanten Immuntherapie bei GC (Tabelle 4).Keynote-585(NCT03221426) ist eine randomisierte klinische Phase-3-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit einer kombinierten Chemotherapie mit Pembrolizumab oder Placebo (FP oder XP für 3 Zyklen vor der Operation und 14 Zyklen nach der Operation) in der neoadjuvanten (vor der Operation) oder adjuvante (nach Operation) Behandlung von zuvor unbehandelten Patienten mit G/GEJ-Adenokarzinom.[32]Die Patienten erhielten nach dem Zufallsprinzip (1:1) alle 3 Wochen Pembrolizumab oder Placebo in Kombination mit FP (Cisplatin plus 5-Fluorouracil) oder XP (Cisplatin plus Capecitabin), je nach Wahl des Prüfarztes.Darüber hinaus wird eine separate Sicherheitskohorte 5-Fluorouracil + Docetaxel + Oxaliplatin + Leucovorin (FLOT) als mögliche Chemotherapieoption bewerten.Die Studie läuft und wird voraussichtlich 2024 abgeschlossen (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03221426).NCT03488667 ist eine weitere Phase-2-Studie zur Bewertung der Antitumoraktivität und Sicherheit/Verträglichkeit der Kombination (mFOLFOX + Pembrolizumab) (vor und nach der Operation) bei Patienten mit potenziell resezierbarem G/GEJ-Krebs.Die Studie wird 2023 abgeschlossen.ATTRACTION 05(NCT03006705) ist eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte Studie in Asien zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit einer postoperativen adjuvanten Chemotherapie mit Nivolumab oder Placebo in Kombination mit S-1 oder CapeOX im pStadium III GC (einschließlich Krebs des ösophagogastrischen Überganges). ) nach D2 oder einer ausgedehnteren Lymphknotendissektion.Das primäre Ziel ist das rezidivfreie Überleben.